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Mikrowellen-Synthesizer Explorer 12FokussierteTM Mikrowellen-Synthese

In wenigen Minuten zum gewünschten Molekül
Mikrowellen-Synthesizer Explorer 12: FokussierteTM Mikrowellen-Synthese

Ulf Sengutta*)

Der vorteilhafte Einsatz von Mikrowellentechnik ist seit der Erteilung des Patentes im Jahre 1946 jedermann bekannt. Dabei begann der außerordentliche Verbreitungsgrad dieser Technologie am Anfang ganz gemächlich. Das wesentliche Einsatzgebiet war damals die Nachrichtentechnik. Erst seit den 60er Jahren nutzt man im Haushalt die Mikrowelle als schnelle Heizquelle für das Erwärmen von Lebensmitteln. Damit traten die Mikrowellengeräte als Tischgeräte ihren Siegeszug an. Bereits 1976 waren in 60 % der US-Haushalte Mikrowellengeräte in der Küche anzutreffen.

In dieser Zeit erkannte Dr. Michael Collins die enormen Vorteile der Energieübertragung mittels Mikrowellen für zahlreiche Anwendungen im Laboralltag. So entwickelte Mikrowellen-Pionier Collins eine Reihe von unterschiedlichen Mikrowellen-Laborsystemen und gründete 1978 die Fa. CEM. In der Folgezeit haben bis heute mikrowellenbeschleunigte Verfahren in weiten Bereichen des Laboralltages bereits Einzug gehalten und traditionelle Methoden abgelöst.

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Allein in der organischen Synthese blieb der Einsatz von Mikrowellengeräten lange Zeit eine „exotische“ Anwendung – das Ölbad mit dem Rundkolben blieb Standardequipment. Der Grund hierfür war einfach: Anfängliche Synthese-Versuche in umfunktionierten Haushaltgeräten scheiterten an der zu geringen Energiedichte, an der gepulsten Mikrowelleneinstrahlung, an der ungleichmäßigen Energieverteilung („Mikrowellen-Chaos“) und an der unzureichenden Sensortechnik, um reproduzierbare Versuchsabläufe zu beschreiben. Mittlerweile steht aber auch für den Bereich der Life Sciences, der kombinatorischen Chemie, für biochemische Reaktionen und der allgemeinen chemischen Synthese mit dem Explorer 12 eine neue Generation von Mikrowellensystemen zur Verfügung, die speziell für die Anforderungen der chemischen Synthese entwickelt wurden.

Warum eigentlich Mikrowellen-Synthese?

Mikrowellenunterstützte Synthesen ermöglichen den Synthese-Chemikern ganz neue Wege zum gewünschten Produkt. Mit einem Höchstmaß an Flexibilität und bisher nicht vorhandenen Kontrollmöglichkeiten der Reaktionsparameter ermöglicht die Mikrowellen-Chemie ein direktes Einkoppeln der Energie in die gewünschten Reaktionen. In kürzester Zeit wird die notwendige Aktivierungsenergie der Reaktion zugeführt, was sich in der Beschleunigung gegenüber traditionellen Reaktionsbedingungen niederschlägt. So sind Zeitverkürzungen um den Faktor 100 bis 1000 keine Seltenheit. Die mikrowellenunterstützte Synthese ist zweifelsfrei der schnellste und der produktivste Weg zur gewünschten Substanz. Viele Tausend Literaturstellen mit stark zunehmender Tendenz berichten von den Möglichkeiten dieser Technologie [1].

In vielen Labors wurden die Vorteile der mikrowellenbeschleunigten Synthese in Haushalts-Mikrowellen oder in „modifizierten“ Gastronomie-Mikrowellen bestätigt. Bereits Mitte der 80er Jahre berichteten Forscher von einer Reduzierung der Reaktionszeit von mehreren Stunden auf wenige Minuten [2, 3]. Der systematische Einsatz für Versuchsreihen scheiterte aber oft an den folgenden schlecht realisierten bzw. nicht vorhandenen technischen Grundlagen: Keine Druck- und Temperatursensoren; keine Rührung; nur gepulste Mikrowellenenergie; ungleichmäßige Mikrowellenverteilung sowie eine zu geringe Energiedichte für kleine Volumina [4]. Alle diese technischen Nachteile führten zu unreproduzierbaren Versuchsbedingungen [5].

Die Lösung

Die fokussierteTM Mikrowellentechnologie von CEM ermöglicht die Synthese unter genau definierten und reproduzierbaren Bedingungen in der größten Mono-Mode-Mikrowellenkammer der Welt! Dabei wird kontinuierliche, ungepulste Mikrowellenstrahlung fokussiert auf die Reaktionspartner eingestrahlt. Eine gleichmäßige und homogene Mikrowellenenergiedichte ist so gewährleistet. Aufgrund der speziellen, von CEM patentierten geometrischen Bauform der Mono-Mode-Mikrowellenkammer kann jedes beliebige Reagenzienvolumen (1, 10 oder bis zu 100 ml) eingesetzt werden. Entgegen der üblichen Praxis bei älteren Technologien entfällt am Explorer 12TM ein manuelles „Tuning“ am Mikrowellengerät, d.h. das Mikrowellengerät passt sich gezielt der Chemie an.

Nur im Explorer 12TM können drucklose, klassische Reaktionsbedingungen mit der Leistungsfähigkeit des fokussiertenTM Mikrowelleneintrags kombiniert werden. Dabei können die Standard-Glasbehälter wie z.B. Rundkolben mit einem Volumen von bis zu 125 ml beliebig eingesetzt werden. Typische Aufsätze wie z. B. Rückflusskühler oder Tropftrichter können in gewohnter Weise benutzt werden (Bild 1):

• Optimierung von Reaktionen - Wirkstoff-Synthese bis zum Scale-up.
• Zugabe von Reagenzien und Entnahme von Produkten möglich.
• Verwendung von Standard-Rundkolben, Rückflusskühlern, Wasserabscheider, Tropftrichter und Rührer möglich.
• Klassische Reaktionsbedingungen im fokussiertenTM Mikrowellenfeld.
• Adaptoren der Mikrowellenkammer können für verschiedene Behälter einfach ausgetauscht werden.

In Ergänzung zu den drucklosen Reaktionsbedingungen können im Explorer 12TM auch Reaktionen in Druckbehältern bei erhöhten Temperaturen erfolgen. CEM liefert hierfür Druckbehälter mit einem Volumen von 10 und 30 ml und einer Druckbeständigkeit von 35 bar (Bild 2). Die Abdichtung erfolgt über ein Teflonseptum, welches zur Probenentnahme bzw. zur Zugabe von Edukten durchstochen werden kann. Druckreaktionen oberhalb des atmosphärischen Siedepunktes ermöglichen [6]:

• Bisher nicht erreichte Aktivierungsenergien durch die Temperaturerhöhung.
• Wahl von alternativen Lösemitteln.
• Einsatzmöglichkeit von niedrigsiedenden Lösungsmitteln.
• Inerte Reaktionsbedingungen.

Der in Bild 3 gezeigte Autosampler ermöglicht den automatisierten Betrieb der Druckbehälter auch über Nacht.

Das Explorer 12TM verfügt über eine ganze Reihe von Sensor- und Kontrollmechanismen, um die Reaktionen sicher, reproduzierbar und kontrolliert ablaufen zu lassen. Wesentliche Reaktionsparameter sind die Echtzeitverfolgung von Druck und Temperatur, das schlagartige Abbrechen von Reaktionen durch spontane Abkühlung, das Kühlen während des Einwirkens der Mikrowellen auf die Reaktionspartner sowie das Rühren der Probe. Der Explorer 12TM verfügt über eine spezielle Kühlfunktion, um Reaktionen schlagartig abzubrechen. Dadurch werden unerwünschte Nebenreaktionen unterbunden, und die Probe kann typischerweise nach nur zwei Minuten entnommen werden. Die spontane Abkühlung wird durch das Einleiten von Druckluft in die Mikrowellenkammer bewirkt. Durch das Entspannen der Druckluft wird der Reaktionsbehälter extrem schnell heruntergekühlt. Zur Erzielung des optimalen Wirkungsgrades wird die Druckluft über eine Düse direkt auf den Behälter gerichtet. Eine ganz wesentliche Neuerung ist der Anschluss einer Kamera zur Beobachtung der laufenden Reaktion (Bild 4). So können beispielsweise die Reaktionskinetik und Farbumschläge wie in Bild 5 beobachtet werden.

Mikrowelle nicht nur bei heißen Reaktionen

Die anfänglichen Synthesen mit Mikrowelleneinsatz wurden typischerweise mit heißen Reaktionsbedingungen von 200 °C und mehr verbunden. Erste Versuche bei erhöhter Raumtemperatur zur Kopplung von Aminosäuren zu Peptidketten zeigten aber auch den vorteilhaften Einsatz der Mikrowellenaktivierung. Nun wurde mit dem Umlaufkühler CoolMate ein Zusatzaggregat entwickelt, um bei gleichzeitiger Kühlung viel Mikrowellenenergie einzustrahlen. Die Reaktionsbedingungen waren aber im Temperaturbereich von <0 °C, bei erhöhter Raumtemperatur und bis zu 70 °C [6 – 27]. Einsatzgebiete sind die Biokatalyse, Enzymreaktionen, Glycolysation, Hydrolysen, Kohlenhydratchemie, Butyllithium-Reaktionen und asymmetrische Reaktionen in der „kalten“ Mikrowelle. Dabei wird die entstehende Wärme mit einem speziellen mikrowellentransparenten Kühlmedium abgeführt, so dass Reaktionstemperaturen im gewünschten Temperaturbereich gehalten werden können. Die Temperaturführung erfolgt mittels faseroptischer Sonde direkt in der Reaktionslösung. Der Reaktionsbehälter ist doppelwandig konstruiert und ermöglicht so die Zuführung von Mikrowellenenergie bei gleichzeitiger Kühlung.


Literatur:

  1. Lidström, P., et al., Tetrahedron Lett. 2001, 57, 9225.
  2. Gedye, R., et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 279.
  3. Giguere, R. J., Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4945–4948.
  4. Glass, B. C., and Combs, A. P., in: High-Throughput Synthesis. Practices and Principles, Chap. 4.6, Marcel Dekker, New York 2001.
  5. Mingos, D. M. P., und Baghorst, D. R., Chem. Soc. Rev. 1991, 20, 1–47
  6. Theis, J., und Ritter, H., GIT 3/2011, 170–173, „Entdecke die Möglichkeiten“.
  7. Yoshimura, Y., Shimizu, H., Hinou, H., and Nishimura, S.-I. (2005) A novel glycosylation concept; microwave-assisted acetal-exchange type glycosylations from methyl glycosides as donors, Tetrahedron Lett. 46, 4701–4705.
  8. Rodríguez, B., and Bolm, C. (2006) Thermal Effects in the Organocatalytic Asymmetric Mannich Reaction, J. Org. Chem. 71, 2888–2891.
  9. Singh, B. K., Appukkuttan, P., Claerhout, S., Parmar, V. S., and Van der Eycken, E. (2006) Copper(II)-Mediated Cross-Coupling of Arylboronic Acids and 2(1H)-Pyrazinones Facilitated by Microwave Irradiation with Simultaneous Cooling, Org. Lett. 8, 1863–1866.
  10. Bagley, M. C., Lubinu, M. C., and Mason, C. (2007) Regioselective Microwave-Assisted Synthesis of Substituted Pyrazoles from Ethynyl Ketones, Synlett, 704–708.
  11. Hosseini, M., Stiasni, N., Barbieri, V., and Kappe, C. O. (2007) Microwave-Assisted Asymmetric Organocatalysis. A Probe for Nonthermal Microwave Effects and the Concept of Simultaneous Cooling, J. Org. Chem. 72, 1417-1424.
  12. Leadbeater, N. E., Stencel, L. M., and Wood, E. C. (2007) Probing the effects of microwave irradiation on enzyme-catalysed organic transformations: the case of lipase-catalysed transesterification reactions, Org. Biomol. Chem. 5, 1052–1055.
  13. Merritt, E. A., and Bagley, M. C. (2007) Holzapfel-Meyers-Nicolaou Modification of the Hantzsch Thiazole Synthesis, Synthesis, 3535–3541.
  14. Singh, B. K., Mehta, V. P., Parmar, V. S., and Van der Eycken, E. (2007) Palladium-catalyzed copper(I)-mediated cross-coupling of arylboronic acids and 2(1H)-pyrazinones facilitated by microwave irradiation with simultaneous cooling, Org. Biomol. Chem. 5, 2962–2965.
  15. Ferlin, N., Duchet, L., Kovensky, J., and Grand, E. (2008) Microwave-assisted synthesis of long-chain alkyl glucopyranosides, Carbohydr. Res. 343, 2819–2821.
  16. Shimizu, H., Yoshimura, Y., Hinou, H., and Nishimura, S.-I. (2008) A new glycosylation method part 3: study of microwave effects at low temperatures to control reaction pathways and reduce byproducts, Tetrahedron 64, 10091–10096.
  17. Singh, B. K., Parmar, V. S., and Van der Eycken, E. (2008) Rapid Palladium-Catalyzed C3-Arylation of 2(1H)-Pyrazinones: Effect of Simultaneous Cooling on Microwave-Assisted Reactions on Solid Support, Synlett, 3021–3025.
  18. Young, D. D., Nichols, J., Kelly, R. M., and Deiters, A. (2008) Microwave Activation of Enzymatic Catalysis, J. Am. Chem. Soc. 130, 10048–10049.
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  20. Edwards, W. F., Young, D. D., and Deiters, A. (2009) The effect of microwave irradiation on DNA hybridization, Org. Biomol. Chem. 7, 2506–2508.
  21. Guryanov, I., Montellano Lopez, A., Carraro, M., Da Ros, T., Scorrano, G., Maggini, M., Prato, M., and Bonchio, M. (2009) Metal-free, retro-cycloaddition of fulleropyrrolidines in ionic liquids under microwave irradiation, Chem. Commun. , 3940–3942.
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  23. Radi, M., Rao, J. R., Jha, A. K., and Chu, C. K. (2009) A Convergent Approach for the Synthesis of Ara-Neplanocin and Analogues under Subzero Microwave Assisted Conditions, Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids 28, 504–518.
  24. Wang, A., Wang, M., Wang, Q., Chen, F., Zhang, F., Li, H., Zeng, Z., and Xie, T. (2011) Stable and efficient immobilization technique of aldolase under consecutive microwave irradiation at low temperature, Bioresour. Technol. 102, 469–474.
  25. Lopez-Andarias, J., Guerra, J., Castaneda, G., Merino, S., Cena, V., and Sanchez-Verdu, P. (2012) Development of Microwave-Assisted Reactions for PAMAM Dendrimer Synthesis, Eur. J. Org. Chem., 2331–2337.
  26. Nicho, M. E., Garcia-Escobar, C. H., Hernandez-Martinez, D., Linzaga-Elizalde, I., and Cadenas-Pliego, G., Microwave-assisted synthesis of poly(3-hexylthiophene) via direct oxidation with FeCl3, Mater. Sci. Eng., B, Ahead of Print.


*)Ulf Sengutta

  1. CEM GmbH, Carl-Friedrich-Gauß-Str. 9, 47475 Kamp-Lintfort, info@cem.de, http://www.cem.de
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