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Ionenkanal-Forschung erhöht die Sicherheit von Arzneimitteln

Petrifilm-Lactobakterien-TestReduziert Aufwand und Arbeitszeit

Petrifilm-Test

Die 3M Petrifilm Platten zum Nachweis von Lactobakterien sind seit Herbst 2016 in Europa erhältlich. Das gebrauchsfertige Testmaterial kommt ohne zusätzliches Equipment aus, das üblicherweise für die Durchführung anaerober Inkubationen benötigt wird.

 

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Pharmakologie und ToxikologieIonenkanal-Forschung erhöht die Sicherheit von Arzneimitteln

Am Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien untersuchen WissenschafterInnen seit Jahren den Öffnungs- und Schließmechanismus von so genannten Ionenkanälen. Diese bestimmen u.a. die Kontraktion des Herzmuskels: Calcium löst die Kontraktion aus, Kalium sorgt für die anschließende Entspannung.

Phenylalanin 557

Ionenkanäle sind damit wichtige Angriffspunkte zahlreicher Medikamente: Die Erforschung dieser Proteine hilft festzustellen, ob Medikamente im Körper unerwünschte Störungen des Herzrhythmus' auslösen können. Nun konnten die ForscherInnen eine weitere wichtige Aminosäure identifizieren. Ihre Erkenntnisse publizieren sie in der Fachzeitschrift „Scientific Reports".

Wenn das Herz schlägt, strömen zunächst depolarisierende Natrium- und Calciumionen durch Ionenkanäle der Herzzellen. Der Einstrom von Calcium löst eine Kontraktion aus und ein anschließender Kaliumausstrom sorgt dafür, dass sich das Potential an der Zellmembran wieder dem Ruhepotential annähert.

Der wichtigste Kaliumkanal für diese Repolarisation ist der sogenannte HERG-Kaliumkanal. Bekannt wurde dieser Kanal, weil er durch eine Vielzahl unterschiedlichster Arzneistoffe blockiert werden kann, was wiederum schwere Herzrhythmusstörungen auslöst. Wenn neue Wirkstoffe diesen Kanal hemmen, wird die Arzneistoffentwicklung häufig eingestellt, weswegen der HERG-Kanal auch als „drug killer" bezeichnet wird. Bisher konnten WissenschafterInnen sechs Aminosäuren in der Kanalpore identifizieren, die wahrscheinlich den Rezeptor für diese unterschiedlichen Arzneistoffe bilden.

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Priyanka Saxena, einer Studentin des Doktoratskollegs „Ionenkanäle und Transporter als molekulare Drug Targets (MolTag)", ist es nun am Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien gelungen, eine weitere wichtige Aminosäure zu identifizieren: Phenylalanin 557 ist eine neue Bindungsdeterminante, die eine wichtige Rolle bei der Hemmung von HERG-Kanälen durch Arzneistoffe spielt.

Diese neuen Erkenntnisse beruhen auf einer theoretischen Vorhersage der Molecular Modelling Gruppe des Departments. Anna Weinzinger: „Die Hypothese, dass auch andere Aminosäuren an der Interaktion mit HERG-Blockern beteiligt sind, haben wir bereits vor einigen Jahren aufgestellt. Eine Kombination von molekularem Modeling, gerichteter Mutagenese und direkten Messungen von Ionenströmen durch mutierte HERG-Kanäle von Priyanka Saxena machte den Beweis möglich. Spannend ist, dass sich Phenylalanin in Position 557 nicht in der Kanalpore befindet, wo bisher der Rezeptor für Kanalblocker vermutet wird, sondern sozusagen in einer Seitentasche des Moleküls."

„Da die Interaktion von Arzneistoffkandidaten mit dem HERG-Kanal in industrieller Forschung häufig zunächst in silico, d.h. an Computermodellen des Kanals getestet wird, müssen diese Modelle weltweit durch die von uns vorhergesagte Aminosäure (Phenylalanin 557) ergänzt werden. Da es sich um einen sehr wichtigen Teil des Arzneistoffrezeptors handelt, können Aussagen an Computermodellen künftig mit höherer Präzision erfolgen. Diese Arbeit hat einen wesentlichen Beitrag zur Erhöhung der Sicherheit künftiger Arzneistoffe geleistet", schließt Steffen Hering, Leiter des Doktoratskollegs.

Publikation:
New potential binding determinant for hERG channel inhibitors: P. Saxena, E.-M. Zangerl-Plessl, T. Linder, A. Windisch, A. Hohaus, E. Timin, S. Hering & A. Stary-Weinzinger; Scientific Reports, April 2016; DOI: 10.1038/srep24182.

Wissenschaftlicher Kontakt:
Mag. Dr. Anna Stary-Weinzinger
Department für Pharmakologie und Toxikologie
Universität Wien
1090 Wien, Althanstraße 14 (UZA II)
E-Mail: anna.stary@univie.ac.at

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