Micro-Array-Handling

Mikrofluidische Blister

Integrierte Flüssigkeitslagerung bei Einweg-Schnelltests
Bild 1: Blister im Kundensystem (stark vergrößert), Volumen ca 600 µl.

Christian Kirsch*)

Waren Lab-on-Chip-Systeme vor Jahren noch exotische Randerscheinungen in Bezug auf Anwendungen innerhalb der Analytik oder Diagnostik, so ist aktuell ein deutlicher Anstieg der Entwicklung von mikrofluidischen Schnelltests zu beobachten. Allen voran nimmt dabei der „Point-of-Care“-Markt in der medizinischen Diagnostik eine führende Rolle ein.

Point-of-Care (POC) meint, dass Tests räumlich dort ausgewertet werden, wo auch die Proben entnommen worden sind - hier spielt die geringe Zeitdauer bis zum Erhalt der Ergebnisse ebenfalls eine wesentliche Rolle.

Klassische, der Allgemeinheit bekannte POC-Schnelltests sind z.B. der Schwangerschafts- oder Blutzuckertest. Der Aufbau dieser Art von Tests ist dank ausgereifter LFD-Technologie und Trockenchemikalien (Lateral Flow Device, „Teststreifen“) meistens verhältnismäßig einfach. Für sehr komplexe Nachweisverfahren, wie z.B. im Falle von kardiovaskulären (z.B. Troponin, hsCR, PBNP/NT-proBNP), infektiösen (z.B. HIV, Tuberkulose, Hepatitis, Sepsis, MRSA, E. coli) oder sexuell übertragbaren (z.B. Chlamydien, Gonorrhö, HPV) Erkrankungen reicht diese Art von Test nicht mehr aus. Hier kommen meist hochkomplexe Lab-on-Chips und flüssige Reagenzien zum Einsatz. Die Untersuchung bzw. der Test selbst wird dann auch in der Regel von Ärzten oder medizinisch geschultem Personal vorgenommen. Auf diesen, aus Kostengründen im Spritzguss aus Kunststoff gefertigten Chips werden die gesamte Fluidik, also Probe (z.B. Vollblut) und diverse Reagenzien und Lösungen, über Mikrokanäle gesteuert und bis zur Detektion weiterverarbeitet.

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Reagenzien direkt im Chip

In fast allen diesen Nachweisverfahren, den sogenannten Assays, kommen die bereits angesprochenen Reagenzien und Lösungen zum Einsatz. Im Vergleich zu den Tests im klinischen Labor werden die im Bereich Point-of-Care benötigten Flüssigkeiten idealerweise direkt auf dem Einwegartikel selbst gelagert, um allgemein Schnittstellenprobleme oder komplexe Instrumente zu vermeiden. Dazu kommen die verbesserte Benutzerfreundlichkeit sowie die Möglichkeit, exakt so viel der unter Umständen sehr teuren Flüssigkeit zu lagern, wie für das Verfahren gebraucht wird.

Die Idee, flüssige Reagenzien direkt auf den Einweg-Tests unterzubringen, ist nicht neu, aber mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden. Im Allgemeinen werden Blister und Pouches schon seit langem in vielen Formen und Varianten, z.B. im Bereich Lifestyle/Beauty/Kosmetik, eingesetzt. Im Gegensatz zu solch eher trivialen Anwendungen unterliegt das Lagern von diagnostisch relevanten Reagenzien aber in fast allen Fällen extremen Anforderungen. Die wichtigsten Herausforderungen sind exakte Flüssigkeitsmengen, blasenfreie Abfüllung und reproduzierbar kontrolliertes Öffnen des Blisters und Ausbringung der Reagenzien in die Mikrokanäle des Test-Chips. Dazu kommen wirtschaftliche Argumente – das Ganze muss nicht nur den hohen Qualitätsansprüchen der Diagnostik entsprechen, sondern auch verhältnismäßig günstig zu produzieren sein.

Fertigung im Kundenauftrag

Die Firma thinXXS Microtechnology aus Zweibrücken in der Pfalz stellt seit über zehn Jahren im Kundenauftrag mikrofluidische Schnelltests für die Analytik, Diagnostik, Pharmazeutik und Medizintechnik her. Von der Konzeption über die Produktentwicklung hin zu Prototypen, Kleinserien und letzten Endes der Massenfertigung, thinXXS-Kunden bekommen alles aus einer Hand.

Die kundenspezifischen Blister des Zweibrückener Unternehmens bieten einen enormen Mehrwert. So können neben Reagenzien oder diversen Puffern in wässrigen Lösungen je nach Kundenwunsch auch unterschiedliche alkoholhaltige Flüssigkeiten gelagert werden. Die Blister werden im Reinraum luftblasenfrei gefüllt und präzise auf das Testsystem aufgebracht, damit die Flüssigkeiten später beim Einsatz des Chips vor Ort exakt in die entsprechenden Mikro-Kanäle transportiert werden können.

Ein weiterer wichtiger Aspekt ist das Thema Haltbarkeit der Blister und der darin gelagerten Lösungen. Da es aufgrund der Vielfältigkeit der Möglichkeiten keine allgemeingültige Aussage geben kann, muss dies im Einzelfall geprüft werden – üblich sind Zeiträume zwischen 12 und 24 Monaten.

Die Blister werden im Kundenauftrag konzipiert, entwickelt und gefertigt. Dabei sind je nach Einsatz und Design des Schnelltests ganz unterschiedliche Formen und Größen möglich. Die vom Markt geforderten Mengen liegen beispielsweise zwischen wenigen µl bis hin in den ml-Bereich. Dies hängt sehr stark vom jeweiligen Einsatzbereich und Art der Anwendung ab.

Ausbringen der Reagenzien

Die Blister bestehen aus einer mehrschichtigen Verbundfolie. Dabei befindet sich zwischen zwei Kunststoff-Folien eine Schicht aus Aluminium. Der Kunststoff-Typ bzw. die Sorte der Folie richtet sich nach den eingelagerten Flüssigkeiten und den damit verbundenen Spezifikationen. Das Aluminium selbst sorgt für einen äußerst geringen Gasaustausch bzw. Verdunstung der Flüssigkeit. Blister schirmen die Reagenzien, im Gegensatz zu Kunststoffreservoirs, optimal gegen Umwelteinflüsse ab.

Das Öffnen der Blister wird im Normalfall mechanisch durch das Instrument ausgelöst, welches gleichzeitig auch die Detektion und Auswertung der Ergebnisse vornimmt. Generell wäre auch ein manuelles und somit sehr kostengünstiges Auslösen denkbar, je nach Anforderung. Das Ausbringen erfolgt mittels einer patentierten Technologielösung von thinXXS.

Der Blister kann aber neben der reinen Lagerfunktion von Flüssigkeiten auch zur Aktuierung, dem aktiven Transport von Lösungen im Testsystem, genutzt werden. Dies erspart je nach Konzept eventuell eine herkömmliche Pumpe, welche im Instrument untergebracht werden hätte müssen. Im Gegensatz zu anderen Lösungen ist nämlich das Ausbringen der Reagenzien aus dem Blister kontrollierbar. Durch Aufbringen einer Kraft auf den Blister öffnet sich dieser an einer vordefinierten Stelle. Die Flüssigkeit kann dann gewissermaßen herausgedrückt werden. Ausgebrachtes Volumen und Geschwindigkeit lassen sich dabei durch das Gerät beeinflussen.

Die Einsatzmöglichkeiten von Blistern in der gesamten Life-Science-Industrie sind extrem vielfältig. Wie die Integration einer Vorratsspeicherung auf ein mikrofluidisches Bauteil aussehen kann, zeigt das Beispiel eines Blisters mit 500 µl auf einen Mikrokanal. Im Kundenprojekt wird der Blister selbst nach Spezifikation de-signt, gefertigt und mit den jeweiligen Flüssigkeiten gefüllt.

Vor allem das blasenfreie Befüllen in großen Stückzahlen erfordert viel Experten-Know-how. Im Anschluss wird der Blister auf das mikrofluidische Bauteil montiert, so dass die Flüssigkeit direkt in den Kanal abgegeben wird.

Ausblick

In Zukunft werden Blister vorrangig dort eingesetzt werden, wo empfindliche und kostenintensive Reagenzien gelagert werden müssen und insbesondere dort, wo blasenfreies und kontrolliertes Ausbringen gefordert ist. Die Kombination aus Vorhalten und Pumpen wird ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Integration der Blister in mikrofluidische Systeme spielen.

Als thinXXS-Kundenreferenz mit integrierten Blistern sei auf die folgende Internet-Seite verwiesen:

http://www.thinxxs.de/main/kunden/daktari.

hristian Kirsch*)

  1. Director Marketing & Business Development, thinXXS Microtechnology AG, Zweibrücken, E-Mail: kirsch@thinxxs.de
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