LABOLABO QUALITÄTS-TIPP In einem NOVIA-Statistik-Seminar berich- tete neulich eine Kursteilnehmerin dem Kursleiter etwas frustriert: „Wir werden demnächst unsere ersten Erfahrungen mit der FDA haben, weil wir einen neuen Absatzmarkt für eines unserer Produkte in den USA erschließen wollen.
Und mein Laborchef eröffnete mir zu diesem An- lass, dass wir dann keine Mehrfachbe- stimmung mehr machen dürfen, weil die FDA keine Mittelwertbildung „wegen dem Barr-Urteil“ erlaubt.
Was ist davon zu halten?“ Zunächst ist es statistisch offensichtlich, dass durch den Verzicht auf eine Mehr- fachanalyse die Sicherheit des Analysen- ergebnisses erheblich eingeschränkt ist.
Dadurch sind „Out-of-Specifi cation“-Vor- gänge (durch Laborfehler!) vorprogram- miert, also Ereignisse, die beim Hersteller immer eine mehr oder weniger intensive Aktivität auslösen.
Es ist dazu hinreichend bekannt, dass die US-Behörde FDA be- sonders kritisch beim Umgang mit diesen „Out of Specifi cations“ (OOS-) Resultaten ist, die im schlimmsten Fall zu einer Zu- rückhaltung der Arzneimittel-Chargen führt.
Am 4.02.1993 urteilte Richter Wo- lin (Newark, New Jersey) im sog.
Barr-Pro- zess, dass die folgende Vorgehensweise beim Auftreten von OOS-Vorgängen „wissenschaftlich nicht akzeptabel sei“: Beim Auftreten von OOS-Resultaten wurden zusätzlich zum vorhandenen Test (mit aufgetretenem OOS-Ergebnis) zwei neue Testreihen (Retests) gestartet.
Da- bei wurden jeweils neue Proben gezogen und von anderen Laboranten analysiert.
Von allen drei Ergebnissen wurde dann der Mittelwert berechnet.
Lag der so be- rechnete Mittelwert dann noch innerhalb der Spezifi kationsgrenzen, wurde die Charge freigegeben.
Die FDA untersagt diese Art der Mittel- wertbildung, wenn dadurch eine Spezifi - kationskonformität herbeigerechnet und regelrecht erzwungen werden kann.
Im Extremfall konnte die Anzahl der Retests solange erhöht werden, bis der berech- nete Mittelwert schließlich innerhalb der Spezifi kation lag.
Leider wurde im Umkehrschluss von einigen Laborleitern das Barr-Urteil so interpretiert, dass prinzipiell keine Mit- telwertbildung zur Feststellung von OOS-Resultaten erlaubt sei.
In anderen Laboratorien wurden zwar Mehrfachbe- stimmungen akzeptiert, sobald aber nur ein Teilergebnis außerhalb der Spezifi - kationsgrenzen lag, wurde das ganze Er- gebnis unter OOS-Verdacht gestellt.
Das galt auch dann, wenn der Mittelwert aus allen Teilergebnissen noch innerhalb der Spezifi kationsgrenzen lag.
In der United States Pharmacopeia, 2.
Draft General Chapter 1010, Ana- lytical Data und Interpretation (2004), wurde unverkennbar festgestellt, dass eine Mittelwertbildung aus Einzelwerten zum Zweck der Absicherung eines Analy- senergebnisses unter bestimmten Bedin- gungen statthaft sei.
Dabei gilt, dass diese Mittelwertbil- dung aus Einzelergebnissen nur aus ho- mogenen Proben oder aus homogenen Probenlösungen statthaft ist.
Dabei ist die Anzahl der Mehrfachbestimmungen in einer Prüfanweisung eindeutig fest- zulegen.
Das Gleiche gilt für eine Anga- be der akzeptablen Streuung (Präzision), die natürlich von der Analysenmethode und von der Konzentration des Analyten in der Probe abhängig ist.
Einen Hinweis über die Präzision der Methode erhält man aus den Validierungsunterlagen oder schätzt sie mit der Horwitz-Gleichung ab.
Wird bei einer Mehrfachbestimmung die vorher festgelegte, akzeptable Streuung nicht überschritten, dürfen aus Vertei- lungsgründen sogar Teilergebnisse ak- zeptiert werden, die außerhalb der Spe- zifi kationsgrenze liegen.
Wird jedoch bei einer Mehrfachbestimmung die zulässige Streuung überschritten (auch wenn der Mittelwert noch innerhalb der Spezifi ka- tionsgrenzen liegt), ist von einem OOS- Resultat auszugehen.
Die USP in Kapitel 1010 meint dazu: „lf, for example, the acceptance crite- rion was derived for an average, then it would not be statistically appropriate to require individual measurements to also satisfy the criterion.” Die Erwartung der FDA ist, dass beim Auftreten von OOS-Resultaten eine klare Vorgehensweise beschrieben und einge- halten wird.
Eine generelle Untersagung von Mittelwertbildungen aus Mehrfach- analysen ist damit nicht verbunden.
Ihr Kontakt: Dipl.-Ing.
Wolfgang Gottwald
[email protected] www.novia.de Der Qualitäts-Tipp im Mai Untersagt die FDA die Mittelwertbildung? TIPP TIPP ? Von Dipl.-Ing.
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