Der Gehalt hatte gestimmt, die relative Standardabweichung war in Ordnung - warum gibt es jetzt dennoch Probleme?

Der Fall
In der Analytik werden zum Vergleich von Zahlenreihen nahezu ausschließlich der Mittelwert und die rel. Standardabweichung (Variationskoeffizient, Vk) herangezogen. Entsprechen diese zwei Zahlen den Anforderungen, wird alles als bestens erachtet. Dies kann sich jedoch als Trugschluss erweisen, in der Routine kann es dennoch zu Problemen kommen. Zweifel kommen auf, ob denn diese Kriterien vielleicht doch nicht ausreichen… Das kann in der Tat so sein, schauen wir uns nachfolgend einen möglichen Grund an.

Die Lösung
Betrachten wir – für viele Fälle stellvertretend – drei Zahlenreihen (siehe Bild 1). Das können Werte aus Messungen an drei Geräten sein, Werte eines Analyten in drei Matrices, Werte von drei Labors beim Methodentransfer, usw.

Wie leicht ersichtlich, sind die Vk´s völlig identisch (2,5), auch die Mittelwerte sind sehr ähnlich (3,62, 3,64, 3,62). Statistisch korrekt und analog der üblichen Laborpraxis im Alltag gelangt man zur Aussage: „Die drei Zahlenreihen sind equivalent, Spezifikation erfüllt, alles okay.“ Schauen Sie sich bitte, liebe Leser, nun die Werte der einzelnen Serien an – was fällt auf?

Die Werte der 1. Reihe steigen. Mögliche Gründe für steigende Werte im Falle von Retentionszeiten im Alltag wären: Verschiebung des pH-Wertes, Temperaturdrift, „Bluten“ der Säule usw. Mögliche Gründe für steigende Werte im Falle von Peakflächen können sein: Abnahme des Flusses wegen Leckage oder Verdampfens von Probenlösungsmittel im Falle vom UV-Detektor, abnehmendes „Quenching“ im Falle vom Fluoreszenzdetektor (konzentrationsempfindliche Detektoren), Kontaminierung des Splitters und damit größere Analytmenge im Interface im Falle von LC-MS (massenempfindliche Detektoren), usw. Die Werte der 2. Serie streuen recht stark. Die vier ersten Werte der 3. Reihe zeigen eine gute Präzision, ab dann scheint mit dem System etwas passiert zu sein. Ergebnis: Große „Sprünge“ der zwei letzten Werte. Obwohl also die Mittelwerte und die Vk´s der drei Serien okay sind, kann hier sicherlich nicht von „Gleichwertigkeit“, von gleicher „Güte“ der drei Messserien die Rede sein! Hier zeigt sich ein bekanntes Problem der klassischen Statistik: Der Faktor „Zeit“ bleibt unberücksichtigt. Betrachten wir jetzt die Auftragungen der einzelnen Werte der drei Serien mit Hilfe von Regelkarten (siehe Bild 2).

Die Drift bei der 1. Serie, die starke Streuung der Werte der 2. Serie sowie die anfangs gute Präzision im Falle der 3. Serie sind klar ersichtlich. Nehmen wir jetzt an, solche Messungen wären beim Methodentransfer/bei der Methodenübernahme gemacht worden. Nachdem Mittelwerte und Vk´s zu diesem Zeitpunkt okay sind, ist man zufrieden, ein Handlungsbedarf ist nicht ersichtlich. Im 1. Fall (Drift) wird man jedoch in naher Zukunft im Routinebetrieb bzgl. des Mittelwertes wahrscheinlich mit einer OOS-Situation („Out Of Specification“) rechnen müssen: Mittelwertverschiebung. Im 2. Fall wird es womöglich zu keinen nennenswerten Problemen kommen: Bleibt die Streuung „so“, handelt es sich um ein zwar unpräzises, aber robustes System. Im 3. Fall wird man – wenn die vermutete Änderung im System, welche auch immer, irreversibel war – ob der großen Streuung mit einem größeren Vk rechnen, d.h. auch hier ist in absehbarer Zeit mit einer OOS-Situation zu rechnen: Stärkere Streuung, größerer Vk.

Das Fazit
„Zeit“ und klassische Statistik „kennen“ sich nicht. Ohne hier auf weitere Details einzugehen, hoffe ich, die Problematik dargestellt zu haben.

Empfehlung:

Wenn die Stabilität eines Systems bzw. die Robustheit einer Methode wichtig ist – und das sollte schon eine Forderung an Routinemethoden sein – sollte man sich nicht nur auf Mittelwerte und Vk´s verlassen. Auch im Falle von kleinen Zahlenreihen könnte man die Werte zusätzlich mit Hilfe von einer Regelkarte betrachten. Mit etwas Übung und Erfahrung können Trends und weitere wertvolle Informationen gewonnen werden. Merke: Statistische Größen und aktuelle „in-spec“-Situationen sind Momentaufnahmen. Sie als Kriterium zur Beurteilung der Aussagekraft von analytischen Daten und zur Beurteilung der Zuverlässigkeit einer analytischen Methode zu nutzen, erscheint nicht stets als ausreichend.

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