Untersagt die FDA die Mittelwertbildung?

In einem NOVIA-Statistik-Seminar berichtete neulich eine Kursteilnehmerin dem Kursleiter etwas frustriert: „Wir werden demnächst unsere ersten Erfahrungen mit der FDA haben, weil wir einen neuen Absatzmarkt für eines unserer Produkte in den USA erschließen wollen. Und mein Laborchef eröffnete mir zu diesem Anlass, dass wir dann keine Mehrfachbestimmung mehr machen dürfen, weil die FDA keine Mittelwertbildung „wegen dem Barr-Urteil“ erlaubt. Was ist davon zu halten?“

Zunächst ist es statistisch offensichtlich, dass durch den Verzicht auf eine Mehrfachanalyse die Sicherheit des Analysenergebnisses erheblich eingeschränkt ist. Dadurch sind „Out-of-Specification“-Vorgänge (durch Laborfehler!) vorprogrammiert, also Ereignisse, die beim Hersteller immer eine mehr oder weniger intensive Aktivität auslösen. Es ist dazu hinreichend bekannt, dass die US-Behörde FDA besonders kritisch beim Umgang mit diesen „Out of Specifications“ (OOS-) Resultaten ist, die im schlimmsten Fall zu einer Zurückhaltung der Arzneimittel-Chargen führt. Am 4.02.1993 urteilte Richter Wolin (Newark, New Jersey) im sog. Barr-Prozess, dass die folgende Vorgehensweise beim Auftreten von OOS-Vorgängen „wissenschaftlich nicht akzeptabel sei“:

Beim Auftreten von OOS-Resultaten wurden zusätzlich zum vorhandenen Test (mit aufgetretenem OOS-Ergebnis) zwei neue Testreihen (Retests) gestartet. Dabei wurden jeweils neue Proben gezogen und von anderen Laboranten analysiert. Von allen drei Ergebnissen wurde dann der Mittelwert berechnet. Lag der so berechnete Mittelwert dann noch innerhalb der Spezifikationsgrenzen, wurde die Charge freigegeben.

Die FDA untersagt diese Art der Mittelwertbildung, wenn dadurch eine Spezifikationskonformität herbeigerechnet und regelrecht erzwungen werden kann. Im Extremfall konnte die Anzahl der Retests solange erhöht werden, bis der berechnete Mittelwert schließlich innerhalb der Spezifikation lag.

Leider wurde im Umkehrschluss von einigen Laborleitern das Barr-Urteil so interpretiert, dass prinzipiell keine Mittelwertbildung zur Feststellung von OOS-Resultaten erlaubt sei. In anderen Laboratorien wurden zwar Mehrfachbestimmungen akzeptiert, sobald aber nur ein Teilergebnis außerhalb der Spezifikationsgrenzen lag, wurde das ganze Ergebnis unter OOS-Verdacht gestellt. Das galt auch dann, wenn der Mittelwert aus allen Teilergebnissen noch innerhalb der Spezifikationsgrenzen lag.

In der United States Pharmacopeia, 2. Draft General Chapter <1010>, Analytical Data und Interpretation (2004), wurde unverkennbar festgestellt, dass eine Mittelwertbildung aus Einzelwerten zum Zweck der Absicherung eines Analysenergebnisses unter bestimmten Bedingungen statthaft sei.

Dabei gilt, dass diese Mittelwertbildung aus Einzelergebnissen nur aus homogenen Proben oder aus homogenen Probenlösungen statthaft ist. Dabei ist die Anzahl der Mehrfachbestimmungen in einer Prüfanweisung eindeutig festzulegen. Das Gleiche gilt für eine Angabe der akzeptablen Streuung (Präzision), die natürlich von der Analysenmethode und von der Konzentration des Analyten in der Probe abhängig ist. Einen Hinweis über die Präzision der Methode erhält man aus den Validierungsunterlagen oder schätzt sie mit der Horwitz-Gleichung ab. Wird bei einer Mehrfachbestimmung die vorher festgelegte, akzeptable Streuung nicht überschritten, dürfen aus Verteilungsgründen sogar Teilergebnisse akzeptiert werden, die außerhalb der Spezifikationsgrenze liegen. Wird jedoch bei einer Mehrfachbestimmung die zulässige Streuung überschritten (auch wenn der Mittelwert noch innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegt), ist von einem OOS-Resultat auszugehen. Die USP in Kapitel <1010> meint dazu:

„lf, for example, the acceptance criterion was derived for an average, then it would not be statistically appropriate to require individual measurements to also satisfy the criterion.”

Die Erwartung der FDA ist, dass beim Auftreten von OOS-Resultaten eine klare Vorgehensweise beschrieben und eingehalten wird. Eine generelle Untersagung von Mittelwertbildungen aus Mehrfachanalysen ist damit nicht verbunden.

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