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Revalidierung nach gesundem Menschenverstand - Was sagt Ph.Eur./USP zum Systemeignungstest?

Die Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis verpflichtet die Pharmaindustrie gemäß § 14, Absatz 3, die zur Prüfung angewandten Verfahren nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik zu validieren. Kritische Prüfverfahren müssen regelmäßig dahingehend bewertet werden, ob sie noch valide sind und erforderlichenfalls revalidiert werden müssen. Chromatographische Prüfmethoden müssen zur Einhaltung der Qualitätstests immer wieder optimiert werden. Eine Revalidierung dient als Nachweis, dass das Prüfverfahren immer noch im validen Zustand ist.

Man unterscheidet zwischen:

a.) einer Änderung (Modification) und

b.) einer Anpassung (Adjustment).

a.) Änderungen sind z.B. ein komplett neues Analysenverfahren, eine andere Herstellungsanweisung; die Spezifikation ändert sich oder regulatorische Anforderungen an die Validierung ändern sich. Es ist vollkommen klar, dass durch eine grundlegende Änderung eine komplette neue Validierung durchgeführt werden muss.

b.) Die Methodenanpassung sieht leichte Veränderungen der chromatographischen Methode eines bereits validierten Verfahrens vor. Eine Erweiterung der Validierung (z.B. bei einer Matrixanpassung), ein ergänzender Beweis. Es ist im System-Eignungstest sicherzustellen, dass diese Veränderung keinen Einfluss auf das Testergebnis hat.

Der Anwender im Labor stellt sich dann oft die Frage: Wie weit kann ich eine chromatographische Methode verändern und trotzdem immer noch ordnungsgemäß (complient) sein?

Einige Beispiele:

Die Filmdicke meiner GC-Kapillare entspricht nicht den Vorgaben, kann ich sie trotzdem benutzen? Ich habe eine HPLC-Säule mit einem anderen Innendurchmesser benutzt, ist das Ergebnis jetzt ungültig? Nach Anpassung einer chromatographischen Methode werden zwar je nach der Art der Änderung im Umfang unterschiedliche Revalidierungen notwendig, aber muss ich alles neu validieren?

Betriebsames Handeln ohne sinnvolles Konzept: „Lasst uns auf Nummer sicher gehen!“ statt Risikoanalyse; Bereitstellung weiteren Equipments; ein Validierungsplan muss her; Unterschriften einholen; Dokumentation im Quality Management System (QMS), etc.

Bei einem solchen Vorgehen wird GMP zum absoluten Kostentreiber. Historisch gewachsene, oft weit überzogene, selbst auferlegte Anforderungen an Abläufen und Formalismen werden in Gang gesetzt, die Personal, Zeit und Geld kosten. Hochdotierte Mitarbeiter beschäftigen sich mit Dokumentenerstellung, -prüfung und der -pflege.

Eine Revalidierung sollte besser auch nach „GMV“, dem gesunden Menschenverstand durchgeführt werden. Hierzu sind nur die vier allgemeinen GMP-Qualitätsparameter zu berücksichtigen:

1). Qualifizierung der analytischen Geräte.

2.) Validierung der analytischen Methoden.

3.) Qualitätskontroll-Proben.

4.) System-Eignungstest.

Zum System-Eignungstest sagt sowohl die Pharm. Eur. 6. unter 2.2.46. „Chromatographic separation technics, Adjustment of Chromatographic Conditions”, als auch die USP 32 unter <621> „Chromatography/Physical Tests” dass es erlaubt ist, zur Methodenangleichung Veränderungen vorzunehmen. Es sind sogar recht großzügige Veränderungen erlaubt, ohne die Methode formal geändert zu haben. Hier einige Beispiele, welche chromatographischen Parameter zur Einhaltung der System-Eignungsteste variiert, angepasst werden können:

Für die HPLC:

Säulenlänge: Kann angepasst werden bis zu ±70 %; Säulen-Innendurchmesser: Kann angepasst werden, solange die lineare Fließgeschwindigkeit konstant gehalten wird; Partikel-Größe: Reduktion auf 50 % möglich; Fluss-Rate: Kann angepasst werden bis ±50 %; Injektions-Volumen: Darf verringert werden, wenn das LOD und die Wiederholbarkeit gewährleistet sind.

Für die GC:

Säulenlänge: Kann angepasst werden bis zu ±70 %; Säulen-Innendurchmesser: Kann angepasst werden bis zu ±50 %; Filmdicke: Kann angepasst werden von -50 % bis +100 %; Fluss: Kann angepasst werden bis zu ±50 %; Injektionsvolumen: Kann reduziert werden; Ofen-Temperatur: Kann angepasst werden bis zu ±10 %, etc.
Streng genommen gilt das nur für Monographien. Bei eigenen Methoden sollte der Nutzer möglichst schon bei der Entwicklung die Robustheit der Methode prüfen. Die Brauchbarkeit der Methode muss auch bei leichten Änderungen gegeben sein. Er soll einschätzen, ob die maßgeblichen analytischen Besonderheiten durch die Anpassung beeinträchtigt werden. Weitergehende Veränderungen bedürfen einer speziell angepassten Revalidierung der Methode.

Zusammenfassung:

Formal ist bei Methodenanpassungen keine Revalidierung notwendig. Man darf einiges verändern. Es sollen die Merkmale der Methode überprüft werden, die durch die konkrete Änderung beeinflusst werden.
Ein sinnvoller, produktspezifischer System-Eignungstest zeigt direkt vor und nach der Analysensequenz, dass das chromatographische Trennsystem für diese, heutige Prüfung geeignet ist. Kritische Parameter einer Methode sollen bereits bei der Entwicklung und Validierung unter dem Punkt Robustheit abgehandelt und optimiert worden sein.

Eine Mischung aus Sorgfalt, analytisch/chromatographischem Verständnis und „Gesundem Menschenverstand“ ist besser als blinder Revalidierungsaktionismus. Die Bewertung soll in der Verantwortung des Analytikers bleiben und gegenüber der Qualitätssicherung vertreten werden.

Ihr Kontakt:

Dipl.-Ing. Hartmut Paxmann, Grünenthal GmbH, Abteilung für Analytische Chemie, Zieglerstr. 6, 52078 Aachen, Tel. 0241/569-2338, Fax 0241/569-2330, Hartmut.Paxmann@grunenthal.com