"Insulin wirkt nicht nur im Stoffwechsel des Körpers, sondern spielt auch im Gehirn eine zentrale Rolle für kognitive Funktionen, die Appetitregulation und den Energiehaushalt", erklärt Prof. Dr. Stephanie Kullmann. Sie forscht am Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen (IDM) von Helmholtz Munich an der Universität Tübingen und arbeitet am Universitätsklinikum Tübingen. "Unsere neue Studie zeigt, dass wir aus dem Blut epigenetische Signaturen extrahieren können, die sehr präzise anzeigen, ob das Gehirn noch auf Insulin reagiert – oder eben nicht mehr", sagt Prof. Dr. Annette Schürmann vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE).

Maschinelles Lernen

Um diese epigenetischen Marker zu identifizieren, nutzte das Forschungsteam ein maschinelles Lernverfahren zur Analyse von kleinen chemischen Veränderungen an der DNA, sogenannte DNA-Methylierungsmuster. Sie untersuchten dafür Blutproben von Personen ohne Typ-2-Diabetes (T2D), die sich in ihrer Hirnreaktion auf Insulin unterschieden, jedoch vergleichbare Werte bei der peripheren Insulinsensitivität hatten. Der maschinelle Lernprozess beruhte auf einer Kombination von Daten aus funktioneller Magnetresonanztomographie des Gehirns und metabolischen und epigenetischen Daten. In einer ersten Studienkohorte mit 167 Teilnehmenden identifizierten die Forschenden 540 sogenannte CpG-Stellen, deren Methylierungsmuster eine zuverlässige Unterscheidung zwischen Menschen mit und ohne Insulinresistenz im Gehirn möglich machten. (CpG-Stellen sind DNA-Sequenzen, bei denen ein Cytosin [C] direkt gefolgt von einem Guanin [G] auf demselben DNA-Strang liegt – das "p" steht für die Phosphatgruppe, die die Nukleotide verbindet. Diese Stellen sind wichtig, weil das Cytosin an CpG-Stellen oft methyliert wird. Diese DNA-Methylierung ist ein zentraler Mechanismus zur Regulation der Genexpression, ohne die DNA-Sequenz zu verändern.)

"Bemerkenswert ist, dass viele dieser Methylierungsstellen mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes verbunden waren", berichtet Dr. Meriem Ouni, Leiterin der Nachwuchsgruppe Epigenetik von Adipositas und Diabetes am DIfE und Letztautorin der Studie. "Das weist auf ein wechselseitiges Zusammenspiel zwischen Insulinresistenz im Gehirn und Stoffwechselerkrankungen hin." Die Ergebnisse wurden anschließend mit sehr hoher Genauigkeit in zwei unabhängigen Replikationskohorten mit 33 bzw. 24 Personen bestätigt. "Wir konnten zeigen, dass diese Signaturen unabhängig von Alter oder BMI zuverlässig sind", betont Schürmann.

Blut als Indikator für Gehirnprozesse

Alle 540 untersuchten CpG-Stellen wiesen veränderte Methylierungsmuster auf. Für 98 der identifizierten CpG-Stellen fanden die Forschenden in Datenbanken eine Korrelation zwischen Blut- und Gehirnmethylierung. Viele der zugehörigen Gene sind an der neuronalen Entwicklung, Synapsenbildung und Signalübertragung beteiligt. "Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das epigenetische Profil im Blut zentrale Prozesse im Gehirn widerspiegeln kann", so Ouni.

Ausblick

Frühere Arbeiten hatten bereits gezeigt, dass Menschen mit Insulinresistenz im Gehirn weniger gut auf Lebensstilinterventionen ansprechen, mehr viszerales Fett einlagern und häufiger Heißhunger verspüren – alles Risikofaktoren für die Entstehung von Typ-2-Diabetes. "Die jetzt identifizierten epigenetischen Marker könnten künftig als Screening-Instrument dienen, um Risikopatientinnen und -patienten frühzeitig zu erkennen und gezielt zu behandeln – etwa durch gesünderen Lebensstil oder Wirkstoffe wie die SGLT2-Inhibitoren, die bei Menschen mit neuronaler Insulinresistenz diese verbesserten", ist Ouni überzeugt. "Wenn wir wissen, wer eine Insulinresistenz im Gehirn hat, können wir Interventionen deutlich gezielter und wirksamer gestalten." Ziel des Teams ist es nun, aus den 540 identifizierten CpG-Stellen ein standardisiertes Testpanel zu entwickeln, das in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann.

Ob die epigenetischen "Signaturen" im Blut auch zur Früherkennung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer genutzt werden können, bleibt eine Frage für künftige Studien.

Zusatzinformation

Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung (DZD) e.V. ist eines der acht Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Es bündelt Expertinnen und Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung und verzahnt Grundlagenforschung, Epidemiologie und klinische Anwendung. Ziel des DZD ist es, über einen neuartigen, integrativen Forschungsansatz einen wesentlichen Beitrag zur erfolgreichen, maßgeschneiderten Prävention, Diagnose und Therapie des Diabetes mellitus zu leisten. Mitglieder des Verbunds sind Helmholtz Munich – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, das Deutsche Diabetes-Zentrum DDZ in Düsseldorf, das Deutsche Institut für Ernährungsforschung DIfE in Potsdam-Rehbrücke, das Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen von Helmholtz Munich an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und das Paul-Langerhans-Institut Dresden von Helmholtz Munich am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, assoziierte Partner an den Universitäten in Heidelberg, Köln, Leipzig, Lübeck und München sowie weitere Projektpartner.

Die aktuellen Forschungsergebnisse wurden durch die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit verschiedener Einrichtungen ermöglicht. Eine zentrale Rolle spielten dabei die Kooperation der beiden DZD-Forschungsschwerpunkte "Kontrolle des Stoffwechsels durch das Gehirn" (Brain Academy) sowie "Einfluss von Genetik und Epigenetik auf die Entstehung von Diabetes" (EpiGenetic-Academy). Beteiligt waren außerdem Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen vom Center of Brain, Behavior and Metabolism (CBBM) der Universität zu Lübeck sowie vom Universitätsklinikum Ulm. Diese fachübergreifende Expertise trug entscheidend dazu bei, neue Einblicke in die komplexen Zusammenhänge zwischen Stoffwechsel, Genetik und Gehirn zu gewinnen.

Originalpublikation:
Stephanie Kullmann, Amandeep Singh, Ratika Sehgal, Fabian Eichelmann, Leontine Sandforth, Britta Wilms, Markus Jähnert, Andreas Peter, Svenja Meyhöfer, Dirk Walther, Hubert Preissl, Hans-Ulrich Häring, Matthias B. Schulze, Martin Heni, Andreas L. Birkenfeld, Annette Schürmann, and Meriem Ouni: Circulating epigenetic signatures classifying brain insulin resistance in humans. Science Translational Medicine 17 (2025). www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv7834

Quelle: Deutsches Zentrum für Diabetesforschung