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Der schnelle Weg zum Mausmodell

Welche Gene sind an der Entstehung von Brustkrebs beteiligt? Welche Veränderungen in den Gehirnzellen führen zur Alzheimer-Erkrankung? Um neue Therapien zu finden, müssen Wissenschaftler verstehen, wie die Krankheiten in der Zelle ausgelöst werden.

In der medizinischen Grundlagenforschung sind Versuche mit genetisch veränderten Mäusen daher unverzichtbar. Dank einer neuen Methode könnten Labore künftig mit weniger Versuchstieren auskommen.

Um Entstehungsmechanismen von Krankheiten im Detail zu verstehen, arbeiten Wissenschaftler mit gentechnisch veränderten Versuchstieren: Die so genannten "Knock-out"-Mäuse tragen Gene oder Genbereiche, die im Verdacht stehen, Krankheiten auszulösen.

Bisher nutzen Labore dafür ein aufwändiges Verfahren. "Wissenschaftler bauen einen Gendefekt in embryonale Stammzellen ein", erklärt Prof. Wolfgang Wurst, der an der Technischen Universität München (TUM) und am Helmholtz Zentrum München forscht, "und verpflanzen die manipulierten Stammzellen in einen Maus-Embryo."

Direkte Erzeugung von Gendefekten

Mit modernen DNA-Schneidewerkzeugen lassen sich Gendefekte schnell und einfach in Mauszellen einschleusen. (Bild: C. Sturz/TUM)

In mehreren Schritten entstehen so Organismen, die sowohl veränderte als auch unveränderte Zellen enthalten. Erst nach mehrmaliger Kreuzung erhält man Nachkommen, die das Knock-out-Merkmal in allen Körperzellen tragen. Inklusive aller Tests brauchen Wissenschaftler ein bis zwei Jahre, um ein funktionierendes Mausmodell zu erzeugen.

Mit einer neuen Methode konnte das Team von Prof. Wurst und Dr. Kühn das Verfahren deutlich verkürzen - auf nur etwas mehr als vier Monate. Sie veränderten die Gene direkt in den befruchteten Eizellen von Mäusen, so dass alle Zellen der Nachkommen mit dem gleichen Gendefekt ausgestattet sind. "Da so die aufwändigen Kreuzungsschritte wegfallen, können Tiermodelle künftig viel schneller und mit deutlich weniger Versuchstieren etabliert werden", sagt Wurst.

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DNA-Schnitte mit hoher Präzision

In ihren Versuchen verwendeten die Wissenschaftler so genannte TALEN-Enzyme (Transcription activator-like effector nuclease). Diese DNA-Werkzeuge haben eine Doppelfunktion: Ein Bereich erkennt und bindet an ein bestimmtes Gen, ein anderer schneidet den DNA-Strang an Ort und Stelle. Diese hochpräzisen DNA-Skalpelle wurden erst vor wenigen Jahren entwickelt.

Wurst: "Die TALEN-Enzyme sind einfach und modular aufgebaut. So lassen sich verschiedene Varianten erzeugen, mit denen wir alle Gene im Genom durchtrennen und spezifisch verändern können." Wissenschaftler können so gezielt bestimmte Gene entfernen, Gendefekte in die Zelle einschleusen oder auch Gendefekte reparieren.

"Wir haben das TALEN-Verfahren genutzt, um Mutationen, die mit Demenzerkrankungen beim Menschen assoziiert sind, in Maus-Keimzellen einzuführen. Diese Tiermodelle werden dazu beitragen, die molekularen Mechanismen von Demenzerkrankungen aufzuklären. Der Vorteil dieser Technologie ist, dass wir damit prinzipiell alle vererbbaren Krankheiten im Tiermodell darstellen können", resümiert Wurst.

Publikation:

Direct production of mouse disease models by embryo microinjection of TALENs and oligodeoxynucleotides; Benedikt Wefers, Melanie Meyer, Oskar Ortizk Martin Hrabé de Angelis, Jens Hansen, Wolfgang Wurst and Ralf Kühn, PNAS, http://www.pnas.org/content/110/10/3782

Kontakt:

Prof. Dr. Wolfgang Wurst

Technische Universität München

Lehrstuhl für Entwicklungsgenetik

Helmholtz Zentrum München

Institute of developmental genetics

wurst@helmholtz-muenchen.de

http://www.helmholtz-muenchen.de/en/idg/

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