Biosynthese mit Amöben

Verfahren zur Herstellung von Polyketiden entwickelt

Ein Forschungsteam des Leibniz-Instituts für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans Knöll-Institut in Jena (Leibniz-HKI) hat eine Methode entwickelt, um komplexe Naturstoffe mit Amöben zu produzieren.

Die einzellige Amöbe Dictyostelium discoideum kann sich zu einem vielzelligen Verband zusammenschließen und Fruchtkörper ausbilden, die Sporen produzieren. © Falk Hillmann/Leibniz-HKI

Zu den sogenannten Polyketiden gehören unter anderem verschiedene Antibiotika aber auch Olivetolsäure, eine Vorstufe des pflanzlichen Wirkstoffs Tetrahydrocannabinol (THC). Polyketide sind Naturstoffe mit einer Vielzahl therapeutischer Anwendungsmöglichkeiten. Unter ihnen sind Nahrungsergänzungsmittel, verschiedene Antibiotika wie beispielsweise Erythromycin sowie eine der zentralen Cannabinoidvorstufen: Olivetolsäure. Sie wird für die Synthese von Tetrahydrocannabinol (THC) benötigt. Der medizinische Einsatz dieser psychoaktiven Substanz wird intensiv erforscht und sie wird bereits angewendet, um unter anderem bei neurologischen Krankheiten und Schmerzen Linderung zu verschaffen.

THC ist ein natürlicher Inhaltsstoff der Cannabispflanze. „THC in Reinform aus der Fülle von Stoffen zu isolieren ist aber sehr aufwendig“, sagt Falk Hillmann, Leiter der Nachwuchsgruppe „Evolution mikrobieller Interaktionen“ am Leibniz-HKI und einer der Studienleiter. Auch die chemische Synthese von THC sei teuer, die Ausbeute gering. Deswegen erforscht er mit einem Team, wie solche Pflanzenstoffe biotechnologisch effizient hergestellt werden können.

„Bisher werden dafür meist Bakterien wie Escherichia coli oder die Hefe Saccharomyces cerevisiae verwendet, die selbst keine Naturstoffproduzenten sind“, erklärt Vito Valiante, Leiter der kooperierenden Nachwuchsgruppe „Biobricks mikrobieller Naturstoffsynthesen“ am Leibniz-HKI. Entsprechend seien sehr viele gentechnische Änderungen nötig, um die Synthese in diesen klassischen Modellorganismen möglich zu machen. Das Forschungsteam suchte deswegen nach Alternativen. Ein vielversprechender Kandidat ist die Amöbe Dictyostelium discoideum, die selbst zahlreiche Gene zur Produktion von Naturstoffen wie Polyketiden hat. „Bei näherer Betrachtung der Gene ist uns aufgefallen, dass einige eine hohe Ähnlichkeit zu pflanzlichen Biosynthesegenen aufweisen“, so Erstautorin Christin Reimer, die sich in ihrer Doktorarbeit mit dem Thema beschäftigt.

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Um zu testen, wie gut sich D. discoideum als biotechnologische Produktionsplattform eignet, ließen die Forschenden die Amöbe zunächst das Nahrungsergänzungsmittel Resveratrol produzieren, ebenfalls ein Polyketid. Anschließend bauten sie das pflanzliche Enzym zur Produktion der THC-Vorstufe Olivetolsäure in das Genom der Amöbe ein. Allerdings war der Zusatz chemischer Vorstufen nötig, um die Synthese zu ermöglichen. Um das zu umgehen, machten sich die Forschenden die natürlichen Eigenschaften der Amöbe zunutze und kombinierten das pflanzliche Enzym mit einem Enzym der Amöbe. „Die Amöbe ist in der Lage, direkt vor Ort die benötigte Vorstufe, eine Hexan-Einheit, herzustellen“, erklärt Hillmann. So gelang es dem Forschungsteam schließlich, ein funktionales Hybrid-Enzym herzustellen, das ohne weitere Zusätze Olivetolsäure herstellt.

Die Kombination eines Enzyms der Cannabispflanze mit einem Enzym der Amöbe D. discoideum ermöglicht die biotechnologische Herstellung einer zentralen Cannabinoidvorstufe. © Falk Hillmann/Leibniz-HKI

„Durch unsere Forschung haben wir gezeigt, dass die Amöbe Dictyostelium als biotechnologische Produktionsplattform für Polyketid-basierte Naturstoffe genutzt werden kann“, so Reimer. Das Verfahren wurde bereits zum Patent angemeldet und wird laufend weiter verbessert. „Unser nächstes Ziel ist es jetzt, die beiden noch fehlenden Enzyme einzufügen, um das Endprodukt THC in den Amöben herstellen zu können“, so Hillmann.

An der Forschung beteiligt war auch ein Team des Biotechnikums am Leibniz-HKI. Johann Kufs, Mit-Autor der Studie, arbeitet an der Entwicklung und Optimierung des Biosyntheseprozesses für die Industrieanwendung.

Die Arbeit wurde im Forschungsgruppenprogramm des Landes Thüringen mit Mitteln aus dem Europäischen Sozialfonds sowie durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) – unter anderem im Rahmen des „GO-Bio initial“-Programms – gefördert.

Originalpublikation:
Reimer C, Kufs JE, Rautschek J, Regestein L, Valiante V, Hillmann F (2022): Engineering the amoeba Dictyostelium discoideum for biosynthesis of a cannabinoid precursor and other polyketides. Nat Biotechnol (2022); https://doi.org/10.1038/s41587-021-01143-8

Quelle: Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie - Hans-Knöll-Institut

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