Fachbeitrag

Chemische Synthesen

Verfahrensentwicklung mit Temperiergeräten von Huber
Bild 3: Huber-Temperiergeräte fangen spontan einsetzende exotherme Reaktionen optimal ab (Simulation mit: Unistat Tango Nuevo, Wärmequelle: 200 W, Glasreaktor: 1 l mit 0,75 l Silikonöl gefüllt). 1) Beginn der Simulation, 2) sofortige Regelantwort, 3) kaum Überschwingen, 4) bereits nach 10 min auf Sollwert, 5) geringes Unterschwingen, 6) sofortige Dämpfung, keine Hysterese.

Daniel Huber*)

  1. Peter Huber Kältemaschinenbau GmbH, Offenburg
Die Verfahrensentwicklung nimmt in Pharma- und Chemieunternehmen eine bedeutende Stellung ein. Sie ist das Bindeglied zwischen dem F&E-Labor und der Pilotierung beziehungsweise Produktion (Bild 1). Entwicklungschemiker und ihre Mitarbeiter haben die Aufgabe, den Syntheseweg einer neuen Substanz (New Chemical Entity, NCE) im Hinblick auf alle chemischen und physikochemischen Parameter – und auch die Kosten – zu optimieren. Sie ebnen NCEs den Weg in den Markt und leisten einen wichtigen Beitrag für deren wirtschaftlichen Erfolg. Ein wichtiges Thema für Verfahrensentwickler ist die Selektivität der Reaktion, die bei der Herstellung von NCEs zum Einsatz kommt, und ihre Optimierung mit der richtigen Temperiertechnik.

Selektivität und Temperatur

Aus nahe liegenden Gründen müssen Chemiker in der Verfahrensentwicklung ihre Reaktion so führen, dass sie möglichst viel von der Zielsubstanz hervorbringt. Gleichzeitig soll aber nur eine geringe Anzahl von Nebenprodukten entstehen und diese nur in geringer Menge. Kurzum: Sie streben eine möglichst hohe Selektivität zugunsten ihrer Zielsubstanzen an (vgl. Kasten). Niedrige Temperaturen begünstigen eher eine hohe Selektivität, während hohe Temperaturen viele Nebenprodukte in großen Mengen entstehen lassen (Bild 2). Grundsätzlich ist es deshalb günstig, Reaktionen bei niedrigen Temperaturen ablaufen zu lassen, wodurch jedoch die Reaktionsgeschwindigkeit gesenkt wird. Die Synthesen dauern aus diesem Grund zu lange oder kommen mangels Aktivierungs- und Reaktionsenergie überhaupt nicht richtig in Gang (Bild 2). Die Temperaturführung hat folglich einen ganz elementaren Einfluss auf das Reaktionsgeschehen und auf das Ergebnis.

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Temperiergeräte für die Prozessentwicklung

Der Entwicklungschemiker steht demnach häufig vor der Aufgabe, bei der thermischen Reaktionsführung den bestmöglichen Kompromiss zwischen einerseits einer hohen Selektivität und andererseits einer wirtschaftlich vertretbaren Reaktionsgeschwindigkeit zu finden. Diese Optimierung gelingt mit Huber-Temperiergeräten der Unistat-Serie aufs Trefflichste. Sie verfügen über alle Merkmale, die in der Verfahrensentwicklung gebraucht werden. Hierzu gehören die perfekte Regelgenauigkeit, die einfache Programmierung und die intelligente Regelantwort auf die thermischen Ereignisse über den gesamten Reaktionsverlauf sowie deren Dokumentation (vgl. Bild 3).

Huber-Temperiergeräte bieten ein Höchstmaß an Nutzen, damit Entwicklungschemiker den steinigen Weg ihrer NCEs in den Großmaßstab leichter bewältigen. Mit hoher Präzision und unübertroffener Reproduzierbarkeit können sie die Auswirkungen thermischer Veränderungen auf Reaktionslösungen und den Reaktionsverlauf darstellen und untersuchen. Sie bekommen damit mühelos das Thema Selektivität und Geschwindigkeit in den Griff, können zum Beispiel verlässliche Aussagen treffen, wie sich das Spektrum der Nebenprodukte mit den thermischen Bedingungen verändert, oder welche Auswirkungen die Abkühlungsrate auf die Kristallisation ihrer Zielsubstanzen hat. Mit Hilfe von Huber-Temperiersystemen gewinnen Chemiker in der Entwicklung wertvolle Informationen über die optimale thermische Reaktionsführung und können zuverlässige Empfehlungen für eine erfolgreiche Skalierung der Synthese ihrer NCEs in den Pilot- und Produktionsmaßstab geben.

Reaktivität und Temperatur

Früher lernten Chemiker das klassische „Kochen“ im Labor mit Dreihalskolben, Rückflusskühler, Thermometer und Ölbad. Im einfachsten Fall hat man sich ein Reaktionsschema ausgedacht, es in ein Lösemittelsystem gebracht und das Ganze am Siedepunkt „gekocht“ bis „etwas“ herauskam. Solange die Zielprodukte die thermodynamisch stabilen Komponenten sind, musste man keinen großen Wert auf eine exakte Temperaturkontrolle legen, denn die „Temperaturregelung“ durch Wahl des Siedepunkts des Lösungsmittels genügte. Müssen jedoch Synthesen kinetisch kontrolliert werden, ist je nach Reaktionstyp eine hochgenaue Temperierung erforderlich. Man denke zum Beispiel nur an den „Grignard“, den man im Labor einst durch Erwärmung mit der Hand gestartet hat.

Daran hat sich in den letzten 20 Jahren viel geändert. Der Wunsch nach hoher Selektivität, die naturgemäß nur bei niedrigen Temperaturen erreicht werden kann, hat dazu geführt, dass Reagenzien und äußerst raffinierte Katalysatorsysteme entwickelt wurden, die so reaktiv sind, dass sie bei vergleichsweise niedrigen Temperaturen optimal funktionieren und sehr gut arbeiten. Heutzutage hat der Chemiker somit Zugriff auf ein ganzes Arsenal an hochreaktiven Reagenzien, mit denen er sehr selektiv und filigran zu Werke gehen kann. Plötzlich sind Tieftemperaturreaktionen zum Beispiel bei -50 °C an der Tagesordnung, und zwar nicht nur im Labor, sondern auch in der Produktion von hochwertigen Feinchemikalien und Pharmaka. Demzufolge müssen Chemiker in der Entwicklung selektive Reaktionen mit hochreaktiven Reagenzien bei niedrigen Temperaturen routinemäßig bewältigen und für das Scale-up optimieren. Dieser Trend stellt jedoch neue und sehr hohe Anforderungen an die thermische Reaktionsführung und die dafür notwendige Temperiertechnik.
Auch enzymatische Umsetzungen, wie man sie für die weiße Biotechnologie entwickelt, erlauben nur ganz schmale Temperaturfenster, in denen solche Reaktionen zufriedenstellend ablaufen. Die Exprimierung von Proteinen in der Biotechnologie mittels gentechnisch veränderter Mikroorganismen oder Säugerzellen erfordert auch eine äußerst präzise Temperaturführung der Prozesse. Zellen arbeiten nämlich nur dann produktiv, wenn die Temperatur innerhalb eines schmalen Fensters konstant gehalten wird. Schießt sie über, sterben die Zellen und die Proteine, die man eigentlich herstellen wollte, denaturieren und werden unbrauchbar. Unterhalb des Temperaturoptimums jedoch wird es Zellfabriken schnell zu kühl. Sie wollen dann nicht mehr richtig arbeiten oder stellen sogar ihren Betrieb ganz ein.

Mehr Freiheitsgrade in Chemie und Biotechnologie

Wieder sind es Huber-Temperiersysteme der Unistat-Serie, die es Chemikern in den Forschungs- und Entwicklungslabors dieser Welt sehr einfach machen, reaktive Reagenzien kontrolliert einzusetzen und bei niedrigen Temperaturen zu handhaben. Solche Reaktionen verlaufen in aller Regel stark exotherm. Es ist zum Beispiel eine Kunst, diese Reaktionswärme bei niedrigen Temperaturen so schnell abzuführen, ohne dass die Temperatur überschießt wodurch die Selektivität beeinträchtigt würde (Bild 3). Mit Huber-Temperiergeräten bekommen Chemiker im Entwicklungslabor solche Probleme jedoch spielend in den Griff. Die Firma Huber war und ist Vorreiter für die hochgenaue Steuerung thermischer Prozesse in Lösung, bei denen hochreaktive Spezies zum Einsatz kommen. Mit Fug und Recht kann Huber deshalb für sich in Anspruch nehmen, mit seinen Temperiersystemen hochselektiven Reaktionsschemata zum Durchbruch verholfen zu haben.

Auch die Entwickler von Verfahren in der Biotechbranche profitieren von den Segnungen der Temperierlösungen von Huber. Sie können damit nahezu jede Temperieraufgabe präzise lösen und kommen in den Genuss der Convenience, die Huber-Temperiersysteme in der Praxis bieten.

Fazit

Chemiker in der Verfahrensentwicklung sind auf gute Temperiersysteme angewiesen. Sie müssen einerseits den Syntheseweg ihrer New Chemical Entities im Hinblick auf die Selektivität optimieren und andererseits verlässliche Daten für deren Scale-up liefern. Beides kann nur gelingen, wenn verlässliche und reproduzierbare thermische Verhältnisse in ihren Versuchsreaktoren vorliegen. Dies gelingt ihnen mit Huber-Temperiersystemen mühelos und reproduzierbar in einer Perfektion, die in den Entwicklungslabors in aller Welt den Maßstab gesetzt hat. Die lückenlose Dokumentation der thermischen Ereignisse trägt ihr Übriges dazu bei, dass Huber-Temperiersysteme in der Entwicklung von cGMP-Prozessen in der pharmazeutischen Industrie die bevorzugte Wahl der Entscheider sind. Auch die chemische Industrie richtet ihre User Requirement Specifications (URS) und Standard Operation Procedures (SOP) an den Leistungsmerkmalen von Huber-Temperiersystemen aus.

Selektivität – was ist das?

Der Begriff Selektivität stammt aus der chemischen Reaktionstechnik. Die Selektivität einer chemischen Umsetzung gibt an, welcher Anteil des Ausgangsproduktes in das Zielprodukt umgesetzt wurde. In der Regel setzen sich nicht alle Moleküle zu dem gewünschten Produkt um, da infolge von Konkurrenzreaktionen andere Produkte entstehen.

S: Selektivität

Y: Ausbeute

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