Der fundamentale Zelltransport im Fokus

Das Leben in all seinen Formen hängt von der Fähigkeit der Zellen ab, Substanzen mit ihrer Umgebung auszutauschen. Nährstoffe, Ionen und Vitamine müssen aufgenommen, während Abfallprodukte und spezielle Metaboliten ausgeschieden werden. Dieser fundamentale Prozess basiert auf Transporter-Proteinen, die in Zellmembranen eingebettet sind. Trotz ihrer zentralen Rolle war über die Funktion vieler der hunderten Transporter und ihrer Gene im menschlichen Genom bislang nur wenig bekannt – mit weitreichenden Folgen für die Forschung in Bereichen wie Krebs, Stoffwechsel- oder neurologischen Erkrankungen.

RESOLUTE: Ein Megaprojekt für Membrantransporter

Im Projekt RESOLUTE arbeiteten 120 Forscher:innen aus 13 Institutionen in acht Ländern über mehrere Jahre zusammen. Nach fünf Jahren intensiver Laborarbeit folgten weitere Jahre der Harmonisierung, Integration und Interpretation der umfangreichen Datensätze – maßgeblich vorangetrieben durch das CeMM-Team mit Unterstützung durch die Österreichische Akademie der Wissenschaften.

„Es ist schwer, in der Geschichte der Molekularbiologie eine ähnlich starke, gezielte Initiative zu finden, die so viel Wissen und Werkzeuge zu einer einzelnen Protein-Klasse beigetragen hat – und das bei einer Gruppe, die derart relevant für menschliche Erkrankungen ist“, sagt Giulio Superti-Furga, wissenschaftlicher Direktor des CeMM und Koordinator des RESOLUTE-Konsortiums. „Mit diesen vier Studien hoffen wir, die Einstiegshürden für die Transporterforschung deutlich gesenkt und eine Welle an biomedizinischen Entdeckungen ausgelöst zu haben.“

Das Projekt hat nicht nur neue wissenschaftliche Erkenntnisse hervorgebracht, sondern auch ein öffentlich zugängliches Arsenal an Reagenzien, Datensätzen und Analysewerkzeugen geschaffen.

Eine Ressource für die Forschungsgemeinschaft

„Das vielleicht wichtigste Ergebnis ist, dass wir die meisten – wenn nicht sogar alle – Solute Carrier mit funktionellen Informationen annotieren konnten und ein umfangreiches Arsenal an Werkzeugen geschaffen haben, das nun der weltweiten Forschungsgemeinschaft zur Verfügung steht. Dieses Ergebnis, das in der RESOLUTE-Wissensdatenbank gipfelt, stellt eine einzigartige Ressource und einen echten Schatz für die Gemeinschaft dar“, erklärt Ulrich Goldmann, maßgeblich für die Datenintegration verantwortlich.

Superti-Furga ergänzt: „Wir sind zutiefst dankbar für die Unterstützung durch die Innovative Health Initiative (IHI), früher Innovative Medicines Initiative (IMI) – einer Partnerschaft der EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) und der Europäischen Union – sowie für die Beiträge unserer herausragenden Partner. Ohne sie wäre dieses Projekt nicht möglich gewesen. Seit einigen Jahren trägt CeMM die Hauptverantwortung für die Validierung, Annotation, Pflege und Weiterentwicklung dieser wertvollen Plattform. Mit Blick auf die Zukunft eröffnet sich eine wertvolle Gelegenheit für Förderinstitutionen und Industriepartner, die langfristige Sicherung und Weiterentwicklung dieser Initiative aktiv mitzugestalten. Es ist keineswegs zu spät, Impulse zu setzen und Ressourcen bereitzustellen, damit dieser bedeutende Wissensschatz weiter wächst und die biomedizinische Forschung weltweit inspiriert.“

Projektmanagerin Tabea Wiedmer, die nach dem tragischen, frühen Tod von Daniel Lackner die Koordination übernahm, betont: „Die Koordination eines derart großen Forschungskonsortiums war besonders während der COVID-Pandemie eine Herausforderung. Es erforderte viel Kreativität, um die Motivation und den Fokus aller Beteiligten aufrecht zu halten – aber es hat hervorragend funktioniert. Dieser Erfolg beruht wesentlich auf der effizienten Verbindung und gegenseitigen Ergänzung unterschiedlichster Fachkompetenzen.“

Die vier zentralen Studien im Überblick

• Metabolisches Mapping der SLC-Superfamilie:
Hunderte SLC-Gene wurden systematisch ausgeschaltet oder überexprimiert, was einzigartige metabolische und genregulatorische Signaturen offenbarte. Potenzielle Substrate für 71 bislang unbekannte Transporter wurden identifiziert. SLC45A4 wurde als neuartiger Polyamin-Transporter charakterisiert. Clusteranalysen legten funktionelle Subgruppen nahe, etwa in der Osmolyten-Balance oder Glykosylierung – Funktionen, die bisher keiner spezifischen SLC-Gruppe zugeordnet waren.

• Das vollständige SLC-Interaktom:
Protein-Protein-Interaktionen für nahezu 400 SLCs wurden kartiert. Tausende neue Verbindungen kamen zum Vorschein und geben Hinweise zu Regulationsmechanismen der Transporter, etwa die Rolle von PDZ-Domänen bei der Lokalisierung oder die Rolle von Degrons bei der Protein-Stabilität.

• Erste genetische Interaktionskarte für SLCs:
In über 35.000 Doppel-Knockout-Experimenten wurden synthetisch letale Interaktionen und funktionelle Redundanzen entdeckt – darunter neue potenzielle Angriffspunkte für Therapien, insbesondere bei mitochondrialen SLCs. Beispielsweise zeigt der Zinktransporter SLC39A1 eine unerwartete Rolle bei der metabolischen Reprogrammierung und anti-apoptotischer Signalgebung in Krebszellen.

• Integrierte funktionelle Landschaft der SLCs:
Basierend auf den im RESOLUTE-Projekt generierten und öffentlich verfügbaren Daten wurde eine umfassende, systematische Datenbank erstellt, die biochemische und biologische Eigenschaften der SLCs kartiert. Dieser Ansatz könnte als Modell für die Integration hochdimensionaler Multi-Omics-Daten dienen.

Perspektiven für neue Therapien

SLC-Transporter spielen eine Rolle bei zahlreichen Erkrankungen – von Krebs über neurologische Störungen bis zu Diabetes und erblichen Stoffwechselkrankheiten. Auch die Wirkung vieler Medikamente hängt davon ab, ob sie durch spezifische Transporter in die Zellen gelangen. Das gewonnene Wissen und die neuen Werkzeuge eröffnen neue Chancen für innovative Therapieansätze und Fortschritte in der Präzisionsmedizin.

Open Science als Grundprinzip

Alle im Rahmen von RESOLUTE entwickelten Ressourcen stehen unter re-solute.eu der weltweiten Forschung frei zur Verfügung – ein klares Bekenntnis zu Open Science und internationaler Zusammenarbeit.

Gefördert von EU und Partnern

Diese großangelegte Initiative wurde durch die Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking im Rahmen des Forschungs- und Innovationsprogramms Horizont 2020 der Europäischen Union und der European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) gefördert. Weitere Unterstützung kam von der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und den beteiligten Institutionen.

Originalpublikationen:
1. Wiedmer, T., Teoh, S. T., Christodoulaki, E., Wolf, G., Tian, C., Sedlyarov, V., Jarret, A., Leippe, P., Santini, B. L., Frommelt, F., Ingles-Prieto, A., Lindinger, S., Barbosa, B. M. G., Onstein, S., Klimek, C., Garcia, J., Serrano, I., Reil, D., Santacruz, D., Piotrowski, M., Noell, S., Bueschl, C., Li, H., Chi, G., Mereiter, S., Oliveira, T., Penninger, J. M., Sauer, D. B., Steppan, C. M., Viollet, C., Klavins, K., Hannich, J. T., Goldmann, U., & Superti-Furga, G. (2025). Metabolic mapping of the human solute carrier superfamily. Molecular Systems Biology. DOI:10.1038/s44320-025-00106-4

2. Frommelt, F., Ladurner, R., Goldmann, U., Wolf, G., Ingles-Prieto, A., Lineiro-Retes, E., Gelová, Z., Hopp, A.-K., Christodoulaki, E., Teoh, S. T., Leippe, P., Rebsamen, M., Lindinger, S., Serrano, I., Onstein, S., Klimek, C., Barbosa, B., Pantielieieva, A., Dvorak, V., Hannich, J. T., Schoenbett, J., Sansig, G., Mocking, T. A. M., Ooms, J. F., IJzerman, A. P., Heitman, L. H., Sykacek, P., Reinhardt, J., Müller, A. C., Wiedmer, T., & Superti-Furga, G. (2025). The solute carrier superfamily interactome. Molecular Systems Biology. DOI: 10.1038/s44320-025-00109-1

3. Wolf, G., Leippe, P., Onstein, S., Goldmann, U., Frommelt, F., Teoh, S. T., Girardi, E., Wiedmer, T., & Superti-Furga, G. (2025). The genetic interaction map of the human solute carrier superfamily. Molecular Systems Biology. DOI: 10.1038/s44320-025-00105-5

4. Goldmann, U., Wiedmer, T., Garofoli, A., Sedlyarov, V., Bichler, M., Haladik, B., Wolf, G., Christodoulaki, E., Ingles-Prieto, A., Ferrada, E., Frommelt, F., Teoh, S. T., Leippe, P., Onea, G., Pfeifer, M., Kohlbrenner, M., Chang, L., Selzer, P., Reinhardt, J., Digles, D., Ecker, G. F., Osthushenrich, T., MacNamara, A., Malarstig, A., Hepworth, D., & Superti-Furga, G. (2025). Data- and knowledge-derived functional landscape of human solute carriers. Molecular Systems Biology. DOI: 10.1038/s44320-025-00108-2

Quelle: CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften