Bakterien und andere Mikroorganismen bilden eine Reihe von Stoffen, die sie nicht unbedingt zum Überlebenbrauchen. Diese sogenannten Sekundärmetabolite verschaffen ihnen in ihrer Umwelt aber Vorteile. Sie dienen zum Beispiel der Kommunikation untereinander oder der Verteidigung gegen andere Organismen.

„Die Vielfalt dieser Verbindungen ist bei weitem noch nicht aufgeklärt“, sagt Dirk Tischler. Die Forschenden hoffen, solche Naturstoffe selbst als bioaktive Verbindungen in Medikamenten nutzen oder als Blaupause zur Synthese neuer Wirkstoffe heranziehen zu können. „Auch Penicillin ist einer dieser Sekundärmetabolite“, verdeutlicht Dirk Tischler.

Wirksam gegen Pilze und bestimmte Bakterien

Eine besonders interessante Stoffgruppe unter diesen Verbindungen sind die sogenannten Kutzneride: Sie wirken sowohl gegen einige Pilze als auch gegen Gram-positive Bakterien. Ihre Wirksamkeit wird durch funktionelle Gruppen bestimmt. In der aktuellen Arbeit standen solche Kutzneride im Mittelpunkt, deren funktionelle Gruppe eine Bindung zwischen zwei Stickstoffatomen besitzt. Die Forschenden bezeichnen diese funktionelle Gruppe als Hydrazine.

„Solche Verbindungen kommen in der Natur zwar vor, uns ist es aber gelungen, sie und ihre Umgebung gezielt zu beeinflussen“, erklärt Tischler. Die Forschenden identifizierten bislang unbekannte Enzyme, welche die Stickstoff-Stickstoff-Verbindung initiieren und die Atome verknüpfen. Mittels Mutagenese optimierten sie die Enzyme dann, sodass sie verschiedene Substrate umsetzen konnten.

Dann wurden die unterschiedlichen Enzyme als Kaskade zusammengeführt. „Wir konnten zeigen, dass nicht natürliche Substrate in 5- und 6- zyklische Ringstrukturen inklusive eine Stickstoff-Stickstoff-Bindung umgesetzt werden konnten“, berichtet Dirk Tischler. Dabei konnte in einigen Fällen ein chirales Zentrum eingefügt werden, was für spätere Synthesen von pharmazeutischen Stoffen entscheidend sei.

Originalpublikation:
Li, Y., Osipyan, A., de Kok, N. A. W., Schröder, S., Founti, M., Fodran, P., van Merkerk, R., Maier, A., Tischler, D., & Schmidt, S. (2025). Access to nitrogen–nitrogen bond-containing heterocycles through substrate promiscuity of piperazate synthases. ACS Catalysis. https://doi.org/10.1021/acscatal.5c01237

Quelle: Ruhr-Universität Bochum