Wettrüsten zwischen Antibiotika und Bakterien

Seit der Entdeckung des Penicillins im Jahr 1928 haben Antibiotika die Medizin grundlegend verändert und die Behandlung bakterieller Infektionen erheblich vereinfacht. Doch mit der Einführung dieser Medikamente begann auch ein fortwährendes Wettrüsten gegen Bakterien, die sich rasch an neue Wirkstoffe anpassen. Dadurch verlieren viele Therapien im Laufe der Zeit ihre Wirksamkeit. Antibiotikaresistente Bakterien, häufig als „Superbugs“ bezeichnet, stellen insbesondere für Menschen mit chronischen Erkrankungen oder geschwächtem Immunsystem eine ernsthafte Gefahr dar.

Ziel der Studie: Verständnis der Resistenzen

„Anstatt neue Antibiotika zu entwickeln, wollten wir genau verstehen, wie Bakterien ihre Resistenzen anpassen“, erklärt Prof. Michael Schlierf, Forschungsgruppenleiter am B CUBE, TU Dresden, und Leiter der Studie. Dabei entdeckte das Team, warum einige Bakterien mehr Zeit benötigen, um eine Antibiotika-Resistenz zu entwickeln, während andere sich deutlich schneller anpassen. Diese Erkenntnisse schaffen eine Grundlage für die Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Bakterien.

Genetischer Werkzeugkasten: Das Integron-System

„Unsere Arbeit konzentriert sich auf das Integron-System, eine Art genetischen Werkzeugkasten. Bakterien nutzen es, um sich an ihre Umgebung anzupassen, indem sie Gene austauschen, einschließlich solcher für Antibiotika-Resistenzen“, sagt Prof. Didier Mazel, Forschungsgruppenleiter am Institut Pasteur in Paris. Mazels Gruppe arbeitete eng mit der Forschungsgruppe von Prof. Schlierf zusammen, um diese Mechanismen besser zu verstehen.

Warum Bakterien unterschiedlich schnell Resistenzen entwickeln

Durch die Kombination ihrer Expertise in Biophysik und Mikrobiologie gelang es den Gruppen von Schlierf und Mazel, zu erklären, warum einige Bakterien mehr Zeit benötigen, um eine Antibiotika-Resistenz zu entwickeln, während andere sich deutlich schneller anpassen. Diese Erkenntnisse ebnen den Weg für die Entwicklung zusätzlicher Therapien, die im Kampf gegen die sogenannten Superbugs von entscheidender Bedeutung sein könnten.

Das Integron-System ermöglicht es Bakterien, Resistenzgene zu speichern und mit ihren Tochterzellen und Nachbarzellen auszutauschen. Es funktioniert über einen molekularen „Cut-and-Paste“-Mechanismus, der von speziellen Proteinen, sogenannten Rekombinasen, angetrieben wird. Das Integron-System wurde in der Vergangenheit viel erforscht.  Dabei wurde klar: Einige Bakterien gewinnen sehr schnell neue Resistenzen, für andere dauert es erheblich länger.

DNA-Haarnadelstrukturen als Schlüssel zur Erklärung

In der aktuellen Untersuchung stellte sich heraus, dass die Vielfalt der DNA-Sequenzen der Grund für diesen Unterschied ist. „Die Sequenzen innerhalb des Integron-Systems sind von speziellen DNA-Haarnadelstrukturen flankiert. Sie werden so genannt, weil sie genau so aussehen, wie kleine U-förmige Stifte, die aus der DNA herausragen. Die Rekombinasen sind darauf ausgelegt, an diese Haarnadelstrukturen zu binden und einen Komplex zu bilden, der dann ein Fragment der DNA ausschneidet und ein anderes einfügt“, erklärt Prof. Mazel.

Mikroskopische Untersuchungen der Protein-DNA-Komplexe

Die Schlierf-Gruppe untersuchte, wie stark ein Rekombinasen-Protein an die verschiedenen DNA-Haarnadelstrukturen bindet. Sie fanden heraus, dass die Komplexe mit der stärksten Bindung zwischen dem Protein und der DNA auch diejenigen sind, die am effizientesten Resistenzgene aufnehmen.

Mit einer fortschrittlichen Mikroskopietechnik, der „optischen Pinzette“, maß die Schlierf Gruppe die winzigen Kräfte, die benötigt werden, um die verschiedenen Protein-DNA-Komplexe auseinanderzuziehen. „Mit der optischen Pinzette nutzen wir Licht, um einen einzelnen DNA-Strang von beiden Seiten zu greifen und auseinanderzuziehen. Stellen Sie sich vor, Sie ziehen an einer Schnur, um einen Knoten zu lösen“, sagt Dr. Ekaterina Vorobevskaia, eine Wissenschaftlerin in der Arbeitsgruppe Schlierf, die das Projekt durchführte.

Schwächen des Integron-Systems ausnutzen

Die Gruppe sah einen klaren Zusammenhang zwischen der Kraft, die benötigt wurde, um einen Protein-DNA-Komplex zu zerlegen, und der Effizienz des Cut-and-Paste-Mechanismus. „Wenn man einen Komplex hat, der stark an die DNA gebunden ist, kann er seine Aufgabe sehr gut erfüllen – die DNA schneiden, und schnell ein neues Resistenzgen einzufügen. Wenn Sie hingegen einen Protein-DNA-Komplex haben, der eher schwach gebunden ist und immer wieder auseinanderfällt, muss er immer wieder neu zusammengesetzt werden. Deshalb erlangen einige Bakterien schneller eine Antibiotika-Resistenz als andere“, fügt Dr. Vorobevskaia hinzu.

„Das Integron-System wird seit Jahrzehnten von Mikrobiolog:innen untersucht. Was wir jetzt hinzufügen, sind biophysikalische Daten, die das Verhalten dieses Systems mithilfe der Physik erklären“, sagt Prof. Schlierf und fügt hinzu: „Vielleicht ist diese Anfälligkeit gegenüber Kräften ein allgemeineres Phänomen für unterschiedliche Effizienzen in der Biologie“.

Die Forschenden glauben, dass die Schwachstelle im System genutzt werden kann, um ergänzende Behandlungen zu entwickeln, die die instabilen DNA-Protein-Komplexe ausnutzen oder erzeugen. Sie könnten bestehende Antibiotikabehandlungen begleiten und ihnen einen zusätzlichen Zeitvorteil gegenüber Bakterien verschaffen.

Originalpublikation:
Ekaterina Vorobevskaia, Céline Loot, Didier Mazel, Michael Schlierf: The recombination efficiency of the bacterial integron depends on the mechanical stability of the synaptic complex. Science Advances (Dezember 2024). https://doi.org/10.1126/sciadv.adp8756

Quelle: Technische Universität Dresden