Mechanismus der kollektiven Zellmigration entschlüsselt

Wie sich Wunden schließen

Damit Wunden sich wieder verschließen können, müssen Zellen sich gemeinsam und koordiniert in eine Richtung bewegen. Bislang war der zentrale molekulare Mechanismus, mit dem Zellen diese Bewegungen über größere Entfernungen koordinieren können, unklar – Wissenschaftler der Universität Heidelberg und des Stuttgarter Max-Planck-Instituts für intelligente Systeme konnten ihn nun entschlüsseln.

Epithelzellen bewegen sich aus einer ursprünglichen Form (links) kollektiv in die Umgebung (rechts). Die Lokalisation von Merlin ist grün markiert, rot zeigt die Zellkerne. (Bild: Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme)

Diese kollektive Zellmigration spielt nicht nur bei der Wundheilung eine wichtige Rolle, sondern ebenso bei der Embryonalentwicklung oder auch bei der Entwicklung von Krebs. Die Forschungsergebnisse, die in der Fachzeitschrift „Nature Cell Biology“ veröffentlicht wurden, sind daher für alle drei Bereiche von großer Bedeutung.

„Die kollektive Bewegung von Zellen und biologischen Systemen ist eines der wichtigsten natürlichen Phänomene und kommt auf verschiedenen Ebenen und Längenskalen der Natur vor. Wir haben nun den molekularen Hauptakteur und den entsprechenden Mechanismus identifiziert, der die kollektive Migration von Epithelzellen, also Zellen des Deckgewebes von Haut, steuert“, erklärt Prof. Dr. Joachim Spatz vom Physikalisch-Chemischen Institut der Universität Heidelberg und dem Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme.

In ihrer Untersuchung stellen die Wissenschaftler einen vollständigen molekularen Mechanismus vor, der sich auf das Protein Merlin konzentriert. Die Ergebnisse stellen eine Verbindung von mechanischen Kräften innerhalb der Zelle zu kollektiven Zellbewegungen her und zeigen auch, wie lokale Interaktion eine kollektive Dynamik auf der multizellulären Ebene bewirkt. „Damit schaffen sie eine Analogie zu dem, was man bereits von den kollektiven Bewegungen weiß, die sich in der biologischen und physikalischen Welt beobachten lassen“, erklärt Prof. Spatz.

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Den Vorgang der Zellmigration vergleicht der Wissenschaftler mit den Abläufen bei einem Marathon: „Auf der Ebene des gesamten Organismus versucht ein Individuum in einer Menge ganz bewusst, seine Bewegungen an denen seiner Nachbarn auszurichten, wofür Wahrnehmung und Aktion miteinander in Einklang gebracht werden müssen.“ Innerhalb eines Zellkollektivs sind diese beiden Vorgänge durch Signalübertragungswege miteinander verbunden.

In einem Zellkollektiv gibt es eine Führungszelle, ähnlich dem Führenden in einem Marathonlauf. Sie ist mit den ihr folgenden Zellen mechanisch durch Zell-Zell-Kontakte verbunden. Durch das Voranlaufen der Führungszelle wird mechanische Spannung auf die Verfolgerzellen ausgeübt, wie Joachim Spatz erläutert. Diese mechanische Spannung nimmt das Protein Merlin wahr und initiiert die räumlich polarisierte Verfolgungsbewegung. So wird die mechanische Spannung im Verfolgerfeld von einer Zelle zur nächsten weitergegeben. Die Verfolgerzellen reagieren darauf mit der Ausbildung von „Bein“-artigen Ausstülpungen in Richtung der Führungszelle, um sich nach vorne zu bewegen.

„Unklar war bisher, durch welche molekulare Verbindung diese beiden Ereignisse, Wahrnehmung und Aktion, verbunden sind“, sagt Joachim Spatz. „Dazu zeigt nun unsere Studie, wie Merlin als ein mechanosensitives Protein zelluläre Kräfte in kollektive Zellbewegungen umwandelt, indem es als mechanisch-chemischer Signalumwandler agiert. Erstaunlich ist dabei, dass Merlin das einzige Protein in dem verantwortlichen Signalnetzwerk ist, welches diese Eigenschaft in Zellkollektiven vermittelt – dass es also keine Ersatzmechanismen gibt. Fällt Merlin aus, verlieren Zellen die Fähigkeit, sich kollektiv zu bewegen, und verursachen die damit verbundenen medizinisch relevanten, pathophysiologischen Merkmale von Organismen.“

So ist der Hauptakteur der Studie, Merlin, auch ein bekannter Tumorsuppressor, der für verschiedene Krebsarten verantwortlich ist. Zudem ist Merlin an der Steuerung des sogenannten Hippo-Signalwegs beteiligt, einem für die Biologie wichtigen Signalweg, der die Vermehrung von Zellen und die Größe von Organen steuert und seit dem Auftreten von frühen Vielzellern evolutionär konserviert wurde. „Es ist spannend zu sehen, dass es mit dem von Merlin vermittelten Signalmechanismus eine Verbindung zwischen diesen scheinbar ungleichen Aspekten zu geben scheint“, sagt der Forscher.

An der Studie waren auch Wissenschaftler des Hamamatsu Tissue Imaging and Analysis (TIGA) Center am BioQuant-Zentrum der Ruperto Carola sowie des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg beteiligt.

Originalveröffentlichung:
T. Das, K. Safferling, S. Rausch, N. Grabe, H. Boehm, J. Spatz: A molecular mechanotransduction pathway regulates collective migration of epithelial cells. Nature Cell Biology (published online 23 February 2015), doi: 10.1038/ncb3115.

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