Antibiotika sind medizinisch wichtige Wirkstoffe, die häufig von Mikroorganismen produziert werden. Solche Naturstoffe besitzen oft eine chemisch komplexe Struktur und lassen sich entsprechend schwer oder gar nicht chemisch herstellen oder durch sog. semi-Synthese verändern. Um die Wirkungsweise der Substanzen zu verbessern oder bei Antibiotika beispielsweise derart zu verändern, dass sie trotz Resistenzen wirksam sind, ist eine Anpassung der Substanzen häufig erforderlich. Eine Alternative zur chemischen Veränderung der Substanzen bietet die Mutasynthese. Hierbei werden Mutanten der Mikroorganismen erstellt, die ein Antibiotikum produzieren. Dabei werden die Gene für die Antibiotika-Vorstufe(n) inaktiviert, so dass diese nicht mehr von dem Mikroorganismus selbst produziert werden können. Durch „Zufütterung“ von veränderten Vorstufen, den Vorstufenderivaten, zu den Mutanten werden diese dann in das Antibiotikavorläufermolekül eingebaut und auf diese Weise neue Antibiotika-Derivate hergestellt.

Mutasyntheseansatz zur Veränderung eines Antibiotikums
In einer kürzlich veröffentlichten Studie der Arbeitsgruppe von Professorin Mast wird ein neuer Mutasyntheseansatz zur Derivatisierung des Antibiotikums Pristinamycin I beschrieben. Pristinamycin ist ein Streptogramin-Antibiotikum, das Mediziner als Notfallmedikament gegen resistente Krankheitserreger einsetzen. „Wir haben Pristinamycin I basierend auf der Aminosäure-Vorstufe Phenylglycin durch Mutasynthese modifiziert“, erläutert die Antibiotika-Forscherin Yvonne Mast. „Dies war nur möglich, da wir in einer vorangegangenen Arbeit die Phenylglycin-Biosynthesegene identifiziert und funktionell charakterisiert haben. In der aktuellen Arbeit konnten wir dadurch zwei neue halogenierte, bioaktive Pristinamycin I-Derivate erzeugen. Die Neuartigkeit der aktuellen Studie ist darin begründet, dass wir an die Mutasynthese noch einen Biotransformationsprozess angekoppelt haben, über den die Phenyglglycin-Derivatvorstufe durch einen genetisch manipulierten Bakterien-Stamm (E. coli-Stamm) bereitgestellt wird. Dies ist bislang der einzige so beschriebene biotechnologische Prozess, den wir als Mutasynthese 2.0 bezeichnen“, fasst die Professorin die Forschungsergebnisse zusammen.

Zusatzinformation:
Bei den beiden Derivaten handelt es sich um 6-Chloropristinamycin I und 6-Fluoropristinamycin I, wie die Analyse mittels LC-MS/MS-Analyse ergab. Diese wurden mittels präparativer HPLC isoliert und auf ihre antimikrobielle Bioaktivität getestet.

Publikation:
Oliver Hennrich, Leoni Weinmann, Andreas Kulik, Karen Harms, Philipp Klahn, Jung-Won Youn, Frank Surup, Yvonne Mast: Biotransformation-coupled mutasynthesis for the generation of novel pristinamycin derivatives by engineering the phenylglycine residue. RSC Chem. Biol., 2023, 4, 1050-1063; doi: 10.1039/d3cb00143a.

Quelle: Leibniz-Institut DSMZ