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LabortechnikQualifizierung von Dissolutionstestgeräten

Erfahrungen mit den neuen USP-Tabletten
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Labortechnik: Qualifizierung von  Dissolutionstestgeräten

Dr. Hermann Heusler*)

  1. HHAC Labor Dr. Heusler GmbH, Hindenburgstr. 33, 76297 Stutensee, http://www.hhac.de.
Haben Sie Ihre Dissolutionstestgeräte bereits erfolgreich mit den neuen Tabletten der USP kalibriert? Falls ja, herzlichen Glückwünsch! Falls nein, ein erster Trost: Sie sind nicht alleine!

Die Diskussionsforen im Internet sind voll von unterschiedlichsten Erfahrungsberichten. Das Spektrum reicht von „auf Anhieb problemlos bestanden“ bis „wir wissen nicht mehr, was wir noch tun können“. Für uns Anlass, unsere Erfahrungen bei der nach einigen Anlaufschwierigkeiten erfolgreich abgeschlossenen chemischen Kalibrierung unserer Dissolutionsgeräte verschiedener Hersteller zu beschreiben. Vielleicht ist der nachfolgende Erfahrungsbericht ja für Sie hilfreich. Vorausgeschickt sei, dass es sich im nachfolgenden ausschließlich um Apparatus 1 (Basket) und 2 (Paddle) mit manueller Abnahme dreht.

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Die entscheidende Frage: „Meets“ or „Does not meet”?

Warum gibt es so viele Probleme bei der chemischen Kalibrierung der Dissolutionsgeräte? Die Gründe für das Ergebnis „does not meet“, wie es auf dem Formblatt des auf der Homepage der USP (www.usp.org) zur Verfügung gestellten Tools angezeigt wird, sind vielfältig und liegen mit Sicherheit bereits im Testdesign und auch an den Tabletten und nicht nur an den Dissolutionsgeräten. Aber genau diese und deren Funktionsfähigkeit sollten ja eigentlich überprüft werden. Es handelt sich somit eher um einen Eignungstest des Gesamtsystems, bestehend aus dem Analytiker, dem Dissolutionsgerät und der Vorgehensweise bei der Durchführung des Tests. Aber schauen wir doch mal im Detail auf die einzelnen Schritte im Ablauf des Dissolutionstests:

Pinseln: Ja oder nein?

Der Test beginnt mit der Frage, ob die Tabletten nun abgepinselt werden sollen oder nicht. Bisher stand explizit auf den Zertifikaten, dass dies durchgeführt werden soll. Bei der neuen Prednisone-Charge steht hierzu nichts mehr auf den Zertifikaten, was evtl. die Schlussfolgerung zulässt, dass man die Tabletten nun nicht mehr abpinseln soll.

Richtig ist: Pinseln Sie Ihre Tabletten weiterhin ab, so wie Sie dies auch früher gemacht haben.

Das Medium im Blickfeld

Der nächste Blick gilt dem Medium und dem Erstaunen darüber, dass der Test der Prednisone-Tabletten ausgerechnet mit demineralisiertem Wasser als Medium erfolgen soll. Aufgrund der fehlenden Pufferkapazität und evtl. schwankender pH-Werte wird eigentlich von der Verwendung von demineralisiertem Wasser als Dissolutionsmedium abgeraten. U.a. rät auch die USP selbst davon ab. (Zitat: USP Kapitel <1092>: „Purified water is often used as the dissolution medium, but is not ideal for several reasons.”)

Sind Coningeffekte beabsichtigt?

Mit 50 min-1 wurde eine niedrige Umdrehungszahl gewählt, die bekannte Probleme wie das evtl. Auftreten von Coning bedingt. So empfiehlt beispielsweise auch die WHO in ihrem Standardtest eine Umdrehungszahl von 75 min-1, um Coning zu vermeiden. Die USP selbst beschreibt Coning als eine der möglichen Ursachen hoher Standardabweichungen (RSD).

Stolperfalle Entgasen des Mediums

In der praktischen Durchführung stellt sich die Frage: Wie bereite ich mein Medium zu? Vor allem wie entgase ich das Medium?

Nach diversen Versuchen mit verschiedenen Entgasungstechniken können wir feststellen: Entgasen mit Helium führt nicht zu verlässlich reproduzierbaren Ergebnissen innerhalb der Spezifikation. Das gleiche gilt für Entgasen mit Stickstoff. Die Techniken, mit denen Sauerstoff durch ein anderes inertes Gas ersetzt wird, sind somit nicht wirkungsvoll.

Zum Ziel führt die Anwendung der Entgasungsmethode nach USP, bei der das Medium auf 41 °C aufgeheizt und dann über einen Filter 0,45 µm vakuumfiltriert wird. Hierbei wird das Medium nahezu vollständig entgast. Beim Befüllen der Vessel muss darauf geachtet werden, dass dies zügig und gleichzeitig möglichst sorgfältig erfolgt.

Wie das gehen soll? Stellen Sie sich vor, Sie geben ein Grillfest und Ihre Gäste hätten gerne ein frisches Bier ganz ohne Schaum. Kein Problem für Sie? Sehr gut! Dann wissen Sie ja, wie’s geht! Denn genau so füllen Sie das Medium in die Disso-Vessel.
Eine weitere Angriffsfläche für die Wiederaufnahme von Gas entschärfen Sie, wenn Sie auf den Messzylinder/Messkolben zum Befüllen der Vessel verzichten. Wiegen Sie Ihr Medium direkt in die Vessel ein. Berücksichtigen Sie hierbei, dass die Volumenangabe für eine Temperatur von 20…25 °C gilt.

Stolperfalle Temperatureinstellung

Zur Einstellung und zum Äquilibrieren der Temperatur ist es in der Routine allgemein üblich, das Dissolutionsmedium bei niedriger Drehzahl zu rühren. Bitte tun Sie das in diesem Fall nicht. Warten Sie ab, bis die erforderliche Temperatur erreicht ist. Auch beim langsamen Rühren nimmt das Medium wieder Gas auf, was sich störend auf die Ergebnisse des Dissolutionstests auswirken wird.

Die richtige Einwurftechnik

Nach unserer eigenen Beobachtung, die in den Internetforen bestätigt wird, scheint es einen Einfluss auf die Freisetzung zu haben, wie der Einwurf der Tabletten in das Dissolutionsmedium erfolgt und an welcher Stelle des Vessels die Tablette zum Liegen kommt. Hier sind wir erneut bei einem Punkt, der nur bedingt etwas mit dem Gerät zu tun hat, eher mit dem Durchführenden und dessen Erfahrung. Im Hinblick auf das Spezifikationskriterium der Einheitlichkeit der Werte (%CV) ist es hierbei u.a. wichtig, dass die Tabletten auf gleiche Weise eingeworfen werden. Hierzu vor dem Einwerfen bei Paddles am besten die Rührblätter alle in gleiche Richtung ausrichten und natürlich vermeiden, dass die Tabletten gegen Schaft oder Rührblatt fallen und abgelenkt werden.

Unsere Einschätzung zu den USP- Tabletten:

Unser Eindruck ist, dass die USP mit ihren Tabletten ein Bravourstück abgeliefert zu haben scheint. Wir führen jedes Jahr Hunderte von Dissolutionstests durch und haben in der Vergangenheit bereits sehr erfolgreich an zahlreichen Ringversuchen der EDQM und von anderen Ringversuchsanbietern teilgenommen. Aber die Phänomene, die wir mit den Prednisone-Tabletten beobachtet konnten, haben wir sonst nicht beobachtet.

Man könnte Mutmaßungen anstellen, ob der Focus da wirklich nur auf einer möglichst guten und diskriminierenden chemischen Qualifizierung der Dissolutionsgeräte lag?

Verschiedene Konzepte der USP und der FDA

Bevor in diesem Zusammenhang Konsequenzen welcher Art auch immer gezogen werden, sollten die Entwicklungen der letzten Jahre nicht außer Acht gelassen werden. Interessant sind in diesem Zusammenhang nämlich die unterschiedlichen Sichtweisen der USP und der FDA zu diesem Thema.

So gab es in letzter Zeit seitens der USP einige grundlegende Änderungen. Der ursprünglich verwendete Begriff der „Calibrator Tablets“ ist ja schon vor geraumer Zeit entfallen. Der im Allgemeinen Kapitel <711> unter „Apparatus Suitability“ beschriebene Test lautet inzwischen nur noch „Performance Verification Test, Apparatus 1 and 2“. Im Dezember 2009 ist zusätzlich die Prüfung der Salicylsäure-Tabletten RS entfallen, wohingegen die Prednisone-Tabletten weiterhin vorgeschrieben sind.

Die Meinung der FDA spiegelt die Guidance for Industry „The use of Mechanical Calibration of Dissolution Apparatus 1 and 2 – cGMP“ vom Januar 2010 wieder, die mit den entsprechenden Schlussfolgerungen bereits 2007 als Draft veröffentlicht worden war (kostenloser Download unter http://www.fda.gov). Die Schlussfolgerung der Guideline ist eindeutig: Aus Sicht der FDA gibt die alleinige Verwendung von Referenztabletten keine Sicherheit, dass das Gerät entsprechend cGMP-Anforderungen kalibriert ist. An einer zusätzlichen mechanischen Kalibrierung geht somit kein Weg vorbei. Die FDA geht sogar noch weiter in ihrer Aussage. Sie erlaubt ausdrücklich die Verwendung einer erweiterten mechanischen Kalibrierung („enhanced Mechanical Calibration“) als alternatives Verfahren zu der im USP <711> beschriebenen Methode zur Kalibrierung der Dissolutionsgeräte 1 und 2.

Die USP verfolgt dagegen weiter die Strategie der mechanischen Kalibrierung in Verbindung mit dem Performance Verification Test. Auf der Homepage der USP ist per Download ein Dissolution Toolkit „Procedures for Mechanical Calibration and Performance Verification Test Apparatus 1 and Apparatus 2“ mit entsprechenden Anweisungen zur Vorgehensweise verfügbar.

Wie geht es weiter???

Bei zukünftigen FDA-Inspektionen wird die Kalibrierung der Dissolutionstestapparaturen ein spannender Punkt sein, denn Aufgabe der FDA ist die Kontrolle der Einhaltung der Vorgaben der USP…

Es bleibt abzuwarten, was sich in naher Zukunft zu diesem Thema tut, aber dass sich etwas tun wird, scheint ziemlich sicher.

Bis dahin wünschen wir Ihnen ein gutes Gelingen Ihrer Kalibrierungen!

Bitte rufen Sie uns an oder schicken Sie uns eine Mail, falls wir Ihnen hierbei mit Rat und Tat zur Seite stehen können.

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