Gleiche Substanzen – unterschiedliche Wege

Die Ipecacuanha-Alkaloide Cephaelin und Emetin sind für ihre medizinische Wirkung bekannt – unter anderem als Erbrechen auslösende Bestandteile des früher weit verbreiteten Brechmittels „Ipecac“. Bis in die 1980er-Jahre war es ein gängiges Mittel zur Behandlung von Vergiftungen. Die Wirkstoffe kommen in zwei Heilpflanzenarten vor: in der südamerikanischen Brechwurzel Carapichea ipecacuanha aus der Familie der Enziangewächse und in Alangium salviifolium, dem Salbeiblättrigen Alangium, das in der ayurvedischen Medizin Verwendung findet und zur Familie der Hartriegelgewächse gehört.

Gene, Enzyme und überraschende Mechanismen

Die Forschenden untersuchten die Konzentrationen der Ipecacuanha-Alkaloide in verschiedenen Pflanzenteilen beider Arten. Dabei zeigte sich: Besonders in jungen Blättern und in unterirdischen Organen finden sich hohe Mengen. Durch vergleichende Genanalysen dieser Gewebe konnten potenziell beteiligte Gene identifiziert werden. Mithilfe genetischer Transformationen einer Modellpflanze ließ sich der Biosyntheseweg in mehreren Schritten nachbilden.

Dabei traten mehrere Überraschungen zutage: Der erste Schritt der Biosynthese erfolgt offenbar nicht enzymatisch, sondern spontan. Zudem war ein ungewöhnliches Enzym beteiligt, dessen Struktur sich deutlich von bekannten Enzymen unterscheidet, die üblicherweise ein Zuckermolekül abspalten.

„Diese Enzymklasse ist normalerweise nicht an der Produktion von Naturstoffen beteiligt. Das ist wahrscheinlich auch der Grund, warum es das letzte Enzym war, das wir in dieser Studie identifiziert haben“, berichtet Maite Colinas.

Bemerkenswert ist zudem die räumliche Trennung von Substrat und Enzym innerhalb der Pflanzenzelle: Das Substrat befindet sich in der Vakuole, das Enzym dagegen im Zellkern. Dadurch wird eine mögliche toxische Anhäufung der reaktiven Zwischenprodukte verhindert – die toxische Wirkung entfaltet sich nur im Falle einer Zellzerstörung, etwa durch Fraßfeinde. Ähnliche Mechanismen sind bereits von anderen Naturstoffen bekannt, beispielsweise Senfölglykosiden, Saponinen oder Indolalkaloiden.

Evolutionäre Konvergenz und pharmazeutisches Potenzial

Der direkte Vergleich der beteiligten Enzyme beider Pflanzenarten macht deutlich: Die Fähigkeit zur Synthese der Ipecacuanha-Alkaloide hat sich evolutionär unabhängig entwickelt. Dieser Befund ist nicht nur für die Evolutionsbiologie von Bedeutung, sondern könnte auch medizinisch relevante Auswirkungen haben.

„Da sich die Biosynthese von Ipecacuanha-Alkaloiden unabhängig entwickelt zu haben scheint, dient dieser Weg als Modell für die Erforschung der Evolution von Naturstoffwegen. Nachgeschaltete Metaboliten, insbesondere in Alangium (z. B. Tubulosin), haben darüber hinaus interessante pharmakologische Wirkungen, aber ihre spezifischen Wirkungen sind aufgrund ihrer geringen Häufigkeit noch wenig erforscht. Daher könnte unsere Forschung dazu führen, dass diese Verbindungen in Zukunft in größeren Mengen verfügbar sind, sodass ihre pharmakologischen Aktivitäten genauer untersucht werden können“, erläutert Sarah O’Connor, Leiterin der Abteilung Naturstoffbiosynthese am Max-Planck-Institut für chemische Ökologie.

Noch sind nicht alle enzymatischen Schritte bis zum Endprodukt vollständig entschlüsselt. Das nächste Ziel der Forschenden ist daher, auch die finalen Reaktionen aufzuklären, die von Protoemetin – dem zentralen Zwischenprodukt – zu den bioaktiven Endprodukten führen.

Die Studie zeigt eindrucksvoll, wie Pflanzen auf unterschiedlichen evolutionären Wegen zu denselben biochemischen Lösungen gelangen können. Die detaillierte Entschlüsselung dieser Prozesse legt zugleich die Grundlage für neue biotechnologische Strategien, um pharmakologisch interessante Naturstoffe künftig gezielter herstellen zu können.

Originalpublikation:
Colinas, M., Morweiser, C., Dittberner, O., Chioca, B., Alam, R., Leucke, H., Nakamura, Y., Serna Guerrero, D. A., Heinicke, S., Wurlitzer, J., Ploss, K., Hong, B., Grabe, V., Lopes, A. A., O’Connor, S. E. (2025). Ipecac alkaloid biosynthesis in two evolutionarily distant plants. Nature Chemical Biology, doi: 10.1038/s41589-025-01926-z

Quelle: Max-Planck-Institut für chemische Ökologie