Zelluläre Logistik und das dunkle Proteom

Proteine übernehmen zentrale Aufgaben in der Zelle: Sie bewegen Muskeln, katalysieren biochemische Reaktionen als Enzyme oder wehren Krankheitserreger ab. Dafür müssen sich die meisten Proteine in eine definierte dreidimensionale Struktur falten. Rund 30 Prozent der menschlichen Proteinsequenzen bleiben jedoch intrinsisch ungeordnet und enthalten weniger Buchstaben des Aminosäurealphabets. Diese Regionen werden als „low complexity regions“ (LCRs) bezeichnet und sind Teil des sogenannten „dunklen Proteoms“ - Proteine oder Proteinabschnitte ohne definierte 3D-Struktur. Mutationen in LCRs können zu schweren neurodegenerativen Erkrankungen wie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Huntington beitragen. Wie LCRs in gesunden Zellen funktionieren, war bislang weitgehend unbekannt.

„Wir haben herausgefunden, wie bestimmte LCRs als ‚smarte Knotenpunkte‘ der zellulären Logistik fungieren. Unverhofft haben wir damit auch wichtige Funktionsprinzipien des bisher wenig verstandenen dunklen Proteoms entschlüsselt“, erklärt Görlich. „Dass unsere Erkenntnisse nun mit dem Lasker-Preis ausgezeichnet werden, ist eine großartige Auszeichnung für unser gesamtes Team und eine wunderbare Anerkennung unserer Forschungsarbeiten, die einen langen Atem brauchten.“

Kernporenkomplexe: Intelligente Barrieren für den Proteintransport

Görlich und sein Team untersuchen, wie Zellen zehntausende verschiedene Proteine korrekt in den Zellkern transportieren oder aus ihm heraus ins Zytoplasma exportieren, während unerwünschte Moleküle abgehalten werden. Zentral ist dabei der Kernporenkomplex, das „Drehkreuz“ zwischen Zellkern und Zytoplasma – eine der effizientesten Proteintransportmaschinen der Natur.

Dieser Komplex ist für die meisten Makromoleküle undurchlässig. Eine besondere Klasse von Proteinen wird jedoch regelrecht durch den Kanal gesogen und auf der anderen Seite wieder freigesetzt. Dies geschieht durch sogenannte Importine und Exportine, Transportproteine, die Makromoleküle zwischen Zellkern und Zytoplasma bewegen – bis zu tausend Mal pro Pore und Sekunde.

Die hohe Effizienz des Kernporenkomplexes beruht auf einem speziellen Material: FG-Domänen, LCR-Bereiche bestimmter Kernporenproteine, kondensieren zu einem Gel, der als „intelligente“ Barriere dient. Diese FG-Phase lässt Transporter samt Fracht passieren, stößt aber unerwünschte Makromoleküle ab. Die intrinsische Unordnung der FG-Domänen ermöglicht es, sich an die Form und Größe der Transporter anzupassen und diese als adaptive Barriere zu umfließen. Görlichs Team konnte zeigen, wie Transporter, FG-Phase und weitere Komponenten gemeinsam eine hocheffiziente „Pumpe“ für Makromoleküle bilden.

Neue Einblicke in biomolekulare Kondensate

Die FG-Phase war eines der ersten Beispiele für biomolekulare Kondensate, die heute an vielen Orten in der Zelle biochemische Reaktionen koordinieren oder zellulären Stress abfedern. Anfangs wurde die Entdeckung skeptisch betrachtet, galt die FG-Phase doch als exotische Erscheinung.

„Heute wissen wir, dass Dirk Görlich damit ein ganz allgemeines Organisationsprinzip in lebenden Zellen aufgedeckt hat“, sagt Melina Schuh, Geschäftsführende Direktorin des MPI. „Zelluläre Kondensate in der Zelle bilden neue, hoch dynamische Kompartimente, die wichtige Funktionen übernehmen. Mit der Entdeckung der FG-Phase hat Dirk Görlich Licht in das dunkle Proteom gebracht und ein völlig neues Forschungsfeld eröffnet. Wir freuen uns daher, dass die wegweisenden Forschungsarbeiten von ihm und seinem Team mit dem Lasker-Preis geehrt werden und gratulieren ihm herzlich zu dieser renommierten Auszeichnung.“

HIV nutzt den Kernporenkomplex

Der Kernporenkomplex ist für Organismen von der Hefe bis zum Menschen zentral, kann aber auch von Krankheitserregern missbraucht werden. Görlichs Team entdeckte zusammen mit Kollegen vom MIT, dass HIV sein Genom in den Zellkern schmuggeln kann, indem es sein Kapsid zu einem molekularen Transporter umfunktioniert. Das Kapsid passiert die FG-Phase und macht das virale Genom für die anti-viralen Sensoren im Zytoplasma unsichtbar. Diese Erkenntnis könnte die Entwicklung neuer AIDS-Therapien unterstützen.

Über Dirk Görlich

Dirk Görlich studierte Biochemie in Halle und promovierte am Max Delbrück Center für Molekulare Medizin in Berlin. Nach einem Forschungsaufenthalt am Wellcome / CRC Institute in Cambridge (heute Gurdon Institute) wurde er 1996 Forschungsgruppenleiter und 2001 Professor für Molekularbiologie an der Universität Heidelberg. Seit 2007 leitet er die Abteilung Zelluläre Logistik am MPI für Multidisziplinäre Naturwissenschaften (bis 31.12.2021 MPI für biophysikalische Chemie).

Zu seinen zahlreichen Auszeichnungen zählen unter anderem der Heinz-Maier-Leibnitz-Preis, die EMBO Gold Medal, der Alfried-Krupp-Förderpreis, der WLA Prize 2022, der Louis-Jeantet Prize 2024 sowie der Tierschutzforschungspreis des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft. Görlich ist Mitglied der European Molecular Biology Organization (EMBO) und der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina.

Lasker Foundation und Albert Lasker Prize

Die in New York ansässige Lasker Foundation wurde 1942 von Albert und Mary Woodard Lasker gegründet, um die medizinische Forschung finanziell zu fördern. Mit den Lasker Awards werden Persönlichkeiten ausgezeichnet, die bedeutende Fortschritte beim Verständnis, der Diagnose, Behandlung, Heilung und Prävention menschlicher Krankheiten erzielt haben. Jeder Preis ist mit 250.000 US-Dollar dotiert. Über die Jahre erhielten 101 Lasker-Preisträgerinnen und Preisträger auch den Nobelpreis, darunter drei Max-Planck-Forschende: Georges Köhler, Christiane Nüsslein-Vollhard und Ernst Ruska.

Quelle: Max-Planck-Gesellschaft