Systemanalyse mit Experiment und Bioinformatik

Neue Erkenntnisse in der microRNA-Regulation

Ein Forscherteam gewann neue Erkenntnisse in der miRNA-Genregulation und sieht hier Anwendungen zur Stärkung von Nervenzellen, um sie vor neurodegenerativen Erkrankungen zu schützen.

Neuritenwachstumsmessung von GFP-exprimierenden Neuronen. Der erste und letzte Zeitpunkt (0 min, 50 min) sind in Magenta und Cyan gezeigt. © Busskamp Lab, CRTD

Eine interdisziplinäre und internationale Forschergruppe um Dr. Volker Busskamp vom Zentrum für Regenerative Therapien Dresden der TU Dresden (CRTD) hat die Funktion eines kleinen nicht-kodierenden RNA-Moleküls, der so genannten miRNA, in der bisher höchsten Auflösung entschlüsselt. Die hier verwendeten umfangreichen systembiologischen Methoden könnten zu einem neuen Standard für die Erforschung von miRNAs werden.

Die kleinen RNA-Moleküle wurden vor 25 Jahren entdeckt, aber noch weiß man wenig über ihren Einfluss auf die Genregulation von Boten-RNAs (mRNAs). Während computergestützte Studien die maximale Anzahl von miRNA-Interaktionen vorhersagen können, liefern experimentelle Studien in der Regel nur eine sehr kleine Anzahl von regulierten mRNAs. Das Forscherteam entdeckte, dass im Gegensatz zu früheren Annahmen die hirnspezifische miRNA (miR-124) während der neuronalen Entwicklung aus adulten menschlichen Stammzellen überflüssig ist, jedoch einen großen Einfluss auf das weitere neuronale Überleben hat.

Die Wissenschaftler kombinierten sowohl experimentelle als auch bioinformatische Ansätze und führten eine detaillierte Systemanalyse von miR-124 durch. Sie fanden 98 von miR-124 regulierte Gene, die gleichzeitig gesteuert wurden. Viele dieser kontrollierten Gene hatten direkte physiologische Funktionen, insbesondere den Schutz der Neuronen vor dem Absterben. Die Forschergruppe untersuchte mit einem neuartigen Berechnungsansatz auch indirekte Effekte, nämlich die miR-124-Zielgene, die selbst die Genexpression regulieren.

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"Unsere tiefen Einblicke in die miRNA Regulation können zu neuen biomedizinischen Anwendungen führen, die den Schutz von Nervenzellen vor Degeneration ermöglichen. Zudem konnten bisher Gene mit unbekannten Eigenschaften in den regulatorischen Netzwerken untersucht und ihnen neue Funktionen zugewiesen werden", sagt Dr. Volker Busskamp. Der interdisziplinäre Ansatz der experimentellen Manipulation und der anspruchsvollen bioinformatischen Analyse setzt neue Maßstäbe in der miRNA-Genregulationsforschung.

Professor Katja Nowick (FU Berlin, Deutschland), Professor Johan Jakobsson (Universität Lund, Schweden), Professor Peter F. Stadler (Universität Leipzig, Deutschland) und Dr. Volker Busskamp (TU Dresden, Deutschland) sowie entsprechende Labormitglieder waren an diesem internationalen und interdisziplinären Projekt beteiligt.

Publikation:
“Combined experimental and system-level analyses reveal the complex regulatory network of miR-124 during human neurogenesis”, Cell Systems. DOI: 10.1016/j.cels.2018.08.011; www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(18)30358-2

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