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Struktur des Eisen-Transportproteins entschlüsselt

Eisen-TransportproteinKomplexe Struktur entschlüsselt

Erstmals kann die komplexe Struktur des Proteins, das die lebenswichtigen Eisen-Ionen in die Zelle schleust, beschrieben werden. Die Biochemiker der Universität Zürich schaffen so die Grundlage für das bessere Verständnis des Eisen-Stoffwechsels. Die Resultate können für die künftige Therapie von Eisen-Stoffwechselkrankheiten wichtig sein.

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Eisen-Transportprotein

Eisen ist das häufigste Spurenelement im Menschen. Als Ko-Faktor bestimmter Proteine spielt es eine zentrale Rolle beim Transport von Sauerstoff und bei wichtigen Stoffwechselprozessen - wie Elektronentransport und Energiestoffwechsel - in der Zelle. Aufgrund seiner einerseits wichtigen Bedeutung in vielfältigen Zellabläufen, aber andererseits seiner Toxizität bei übermäßiger Anhäufung im Körper, wird die Aufnahme und Speicherung von Eisen im Körper strikt reguliert. Bei Säugetieren wird Eisen mit Hilfe des Membranproteins DMT1 in die Zellen hineingeschleust. Fehlerhafte Veränderungen in der Proteinstruktur beeinträchtigen diesen Transport. Die Folge können schließlich Eisenstoffwechselkrankheiten wie Blutarmut (Anämie) und Hämochromatose, die Eisenspeicherkrankheit, sein.

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Im Wissenschaftsjournal "Nature Structural and Molecular Biology" beschreibt nun Ines Ehrnstorfer, Doktorandin in der Arbeitsgruppe von Prof. Raimund Dutzler am Biochemischen Institut der Universität Zürich, gemeinsam mit Kollegen, erstmals präzise den Aufbau des Transportproteins. Anhand der Struktur der Ionen-Bindungsstelle können die Forscher erklären, warum DMT1 die zweiwertigen Metallionen von Eisen und Mangan (Fe2+ und Mn2+), nicht aber das gleich geladene Calcium-Ion (Ca2+) in die Zelle transportiert - dies obwohl Calcium in viel höherer Konzentration vorliegt.

Die Bindungsstelle für Ionen aufgeschlüsselt
Um die strukturelle Basis für die Selektivität des Transports der sogenannten zweiwertigen Metall-Ionen - insbesondere des Transports von Eisen (Fe2+) – zu verstehen, hat Ines Ehrnstorfer die Struktur eines nahen bakteriellen Verwandten von DMT1 mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse bestimmt. Die Untersuchung macht Folgendes sichtbar: Die Struktur des Proteins enthält eine Ionen-Bindungsstelle im Zentrum des Proteins. Diese Andockstelle ist aus konservierten Aminosäuren aufgebaut. "Eine dieser Aminosäuren, das Methionin, kann nur mit den Übergangs-Metallionen, nicht aber mit Ca2+, interagieren", führt Ehrnstorfer weiter aus. Die Studie zeige auch, dass Mutationen in der Bindungsstelle die Interaktion mit Ionen und die Transporteigenschaften sowohl im bakteriellen wie auch im humanen Transporter schwäche.

"Die Resultate legen damit die Basis für das Verständnis des selektiven Transports von Metall-Ionen insbesondere von Eisen. Sie sind damit Voraussetzung für die gezielte Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Eisen-Speicherkrankheiten", so die Biochemikerin.

Das Projekt wurde durch das National Center of Competence in Research NCCR TransCure des Schweizerischen Nationalfonds unterstützt.

Literatur:
Ines A. Ehrnstorfer, Eric R. Geertsma, Raimund Dutzler et al.: Crystal structure of a SLC11 (NRAMP) transporter reveals the basis for transition-metal ion transport. Nature Structural and Molecular Biology. DOI: 10.1038/nsmb.2904.

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