Reparaturmechanismen spielen auch für das alltägliche Überleben der Zellen eine Rolle

Das Erbgut menschlicher Zellen, also die DNA, besteht aus rund 3,1 Milliarden Bausteinen. Um die Integrität dieses riesigen Informationsspeichers zu wahren, betreiben Zellen kontinuierlich Reparaturmechanismen. Sie müssen etwa Knoten im DNA-Strang entwirren oder chemische Verbindungen knüpfen, wenn der DNA-Strang reißt. „Wenn es um Reparaturen am Erbgut geht, denken viele zuerst an eine Reaktion auf Belastungen durch Gifte oder Strahlung“, sagt Jacob Corn, Professor für Genombiologie an der ETH Zürich. Doch die Reparaturmechanismen sind nicht nur auf äußere Bedrohungen ausgerichtet. Sie spielen auch für das alltägliche Überleben der Zellen eine entscheidende Rolle.

Tausende genetische Wechselwirkungen entschlüsselt

Das Forschungsteam um Corn hat erkannt, dass über 500 Gene aus den rund 20.000 menschlichen proteinkodierenden Genen für die DNA-Reparatur besonders wichtig sind. Mit einer umfassenden Analyse dieser Gene konnten sie neue und tiefgehende Erkenntnisse gewinnen, wie Zellen ihr Genom intakt erhalten. Die Forschenden fanden zahlreiche neue gegenseitige Abhängigkeiten zwischen den Genen und entdeckten dabei auch potenzielle neue Angriffspunkte für die Krebstherapie. Diese Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Für ihre Untersuchungen modifizierten die Wissenschaftler menschliche Zellen in Zellkulturen und schalteten jeweils zwei Reparaturgene gleichzeitig aus. „Wir sind systematisch vorgegangen und haben uns alle möglichen Kombinationen angesehen“, erklärt Corn. Dabei analysierten sie fast 150.000 verschiedene Kombinationen von inaktivierten Genpaaren. „Es gab viel zu tun“, sagen John Fielden und Sebastian Siegner, die beiden Erstautoren der Studie.

Redundanz als Schlüssel: Warum Zellen auf Backup-Systeme setzen

„Menschliche Zellen lieben Redundanz“, erklärt Corn. Denn oft reicht es nicht aus, nur ein einziges Gen zu deaktivieren, um einen Effekt zu sehen. Häufig übernimmt ein anderes Gen die Funktion des fehlenden Gens, sodass die Reparatur weiterhin möglich ist. Erst wenn auch dieses Backup-System ausfällt, können Zellen die Reparatur nicht mehr durchführen, was zu einer Anhäufung von Schäden und letztlich zum Zelltod führt. In rund 5000 inaktivierten Genpaaren war dies der Fall. Die Forscher beschreiben detailliert, welche molekularen Interaktionen bei zwei dieser Paare ausfallen – und decken so bisher unbekannte Verbindungen auf, die für das Zellwachstum essenziell sind.

Wertvolle Ansätze für die Krebstherapie

Neben diesen grundlegenden Erkenntnissen liefert die Studie auch wertvolle Ansätze für die Krebstherapie. In Krebszellen sind häufig schon einige der 500 Reparatur-Gene ausgeschaltet, da diese Zellen mehr Mutationen aufweisen als gesunde Zellen. „Mit unserer Suche haben wir aufgezeigt, welche zusätzlichen Gene inaktiviert werden müssen, um das Wachstum der Krebszellen zu unterbinden“, erklärt Fielden. Das Team hat eine Reihe bisher unerforschter Verknüpfungen zwischen Krebsmutationen und molekularen Angriffspunkten aufgelistet, die durch Medikamente blockiert werden könnten.

„Wir haben aufgezeigt, welche Wege durch den dunklen Wald führen“, sagt Corn. „Jetzt ist es ein Leichtes, diese Wege abzuschreiten.“ Um ihre Ergebnisse für die wissenschaftliche Gemeinschaft zugänglich zu machen, haben die Forscher eine Web-Plattform (http://spidrweb.org) entwickelt. „Wir hoffen, dass andere Forschende davon profitieren und die Plattform rege nutzen“, so Corn. Dies könnte dazu beitragen, dass das neue Wissen um die genetischen Wechselwirkungen bald in therapeutische Anwendungen umgesetzt wird.

Forschungsförderung

Die Forschungsarbeit wurde unter anderem durch den Schweizerischen Nationalfonds SNF unterstützt und ist Teil des DDREAMM-Projekts, das vom Europäischen Forschungsrat ERC gefördert wird.

Originalpublikation:
Fielden, J., Siegner, S. M., Gallagher, D., Schröder, M. S., Dello Stritto, M. R., Lam, S., Kobel, L., Schlapansky, M. F., Jackson, S. P., Cejka, P., Jost, M., & Corn, J. E. (2025). Comprehensive interrogation of synthetic lethality in the DNA damage response. Nature. DOI/10.1038/s41586-025-08815-4

Quelle: Eidgenössische Technische Hochschule Zürich