Wenn gutartige Tumore bösartig werden

LGSC macht nur etwa 5–10 % aller epithelialen Eierstockkrebserkrankungen aus. Dennoch stellt diese Form der Erkrankung Medizinerinnen und Mediziner vor große Herausforderungen. Viele Patientinnen zeigen zunächst sogenannte seröse Borderline-Tumore. Das ist eine nicht-invasive Gewebeveränderung, die sich operativ meist erfolgreich entfernen lässt. In einigen Fällen kehren die Tumore jedoch als invasive LGSC zurück und werden zur ernsthaften Bedrohung. Die Mechanismen hinter diesem Übergang waren bislang kaum erforscht.

Prof. Ernst Lengyel betont die Bedeutung der aktuellen Studie: „Für gynäkologische Onkologen ist metastasierter niedriggradiger seröser Eierstockkrebs eine der größten Herausforderungen in der Krebsbehandlung. Die Patientinnen sind bei Ausbruch der Erkrankung noch jung und der Krebs ist resistent gegen Chemotherapien. Unser Ziel war es, einen klaren Überblick über das Fortschreiten und die Entwicklung dieser Tumore zu erstellen, um konkrete therapeutische Ansatzpunkte zu finden, die wir in klinischen Studien verfolgen können.“

Deep Visual Proteomics trifft räumliche Transkriptomik

Die Studie kombiniert die Deep Visual Proteomics-Technologie, entwickelt am Max-Planck-Institut, mit räumlicher Transkriptomik. Dabei wurden Gewebeproben von Patientinnen in unterschiedlichen Stadien analysiert. Diese reichen von Borderline-Tumoren über mögliche Zwischenstufen bis hin zu invasivem LGSC und Metastasen.

Mit Lasermikrodissektion isolierten die Forschenden gezielt Tumorzellen sowie Zellen aus der unmittelbaren Umgebung. Die Kombination aus maschinellem Lernen und hochsensitiver Massenspektrometrie ermöglichte die Erstellung spezifischer Proteinsignaturen, die Rückschlüsse auf biologische Prozesse erlauben. Ergänzt wurden die Analysen durch räumliche RNA-Daten.

Prof. Matthias Mann hebt das Potenzial dieser Methode hervor: „Diese Studie verdeutlicht die transformative Kraft der MS-basierten räumlichen Proteomik in der Krebsforschung. Durch die Kartierung tausender Proteine mit Einzelzellauflösung können wir nun verstehen, wie sich Tumore in ihrer Gewebeumgebung entwickeln. Diese molekulare Detailgenauigkeit eröffnet völlig neue Möglichkeiten für die Entwicklung gezielter Therapien, die auf den spezifischen Schwachstellen basieren, die wir bei den einzelnen Krebsarten entdecken.“

Neue molekulare Marker identifiziert

Ein zentrales Ergebnis der Studie ist die Identifikation bisher unbekannter molekularer Akteure. Besonders auffällig: Das Protein NOVA2, normalerweise im Zentralnervensystem aktiv, trat ausschließlich in invasiven Tumoren und deren Metastasen auf – in gutartigen Vorstufen fehlte es hingegen vollständig.

Lisa Schweizer, Erstautorin und ehemalige Doktorandin am MPI für Biochemie, erklärt: „Durch die hochauflösende Charakterisierung der Erkrankung konnten wir verfolgen, wie sich diese Tumore entlang eines Malignitätsgradienten, also dem Grad der Tumorbösartigkeit, entwickeln und mit ihrer Umgebung wechselwirken. Eines der auffälligsten Ergebnisse war das Vorhandensein von Proteinen, die normalerweise wichtige Funktionen im Zentralnervensystem haben. Das Protein NOVA2 war beispielsweise ausschließlich in der invasiven Form des Tumors und in seinen Metastasen vorhanden, während er in den gutartigen Tumoren vollständig fehlte. Dieses Protein könnte Teil eines molekularen „Schalters“ sein, der die Invasion der Tumorzellen antreibt.“

Diese Erkenntnisse wurden durch Experimente mit Zellkulturen untermauert: Das Entfernen solcher Proteine beeinträchtigte signifikant die Fähigkeit der Tumorzellen, sich zu vermehren und gesundes Gewebe zu infiltrieren.

Hoffnung durch Kombinationstherapie

Ein weiteres Ziel der Studie war es, therapeutisch relevante Zielstrukturen zu finden. Aus den molekularen Daten filterte das Team 16 potenzielle Wirkstoffziele heraus. Besonders vielversprechend zeigte sich eine Kombinationstherapie aus Milciclib und Mirvetuximab. Während Milciclib das Tumorwachstum hemmt, schleust Mirvetuximab gezielt einen zytotoxischen Wirkstoff in Zellen, die FOLR1 exprimieren.

Im Mausmodell führte diese Kombination zu einer signifikanten Reduktion der Tumorlast. Das ist ein Hoffnungsschimmer für Patientinnen mit einer bislang kaum behandelbaren Erkrankung.

„Obwohl noch klinische Studien erforderlich sind, um die Sicherheit und Wirksamkeit der vorgeschlagenen Therapie bei Patientinnen zu bewerten, stellen die Ergebnisse einen bedeutenden Fortschritt im Verständnis von LGSC dar", fasst Lisa Schweizer zusammen. „Über den Eierstockkrebs hinaus unterstreicht diese Arbeit das breitere Potenzial räumlicher Omics-Technologien für die Entschlüsselung komplexer Krankheitsökosysteme und die Entwicklung wirksamer Therapien.“

Originalpublikation:
Lisa Schweizer et al.: Spatial proteo-transcriptomic profiling reveals the molecular landscape of borderline ovarian tumors and their invasive progression, Cancer Cell, Juni 2025, DOI: 10.1016/j.ccell.2025.06.004

Quelle: Max-Planck-Institut für Biochemie