Life Sciences Innovations

Hautzellen umprogrammieren

Mit kleinen Molekülen zu Neuronen
Bild 1: Blick auf das Verfahren zur Umwandlung von Haut- in neuronale Zellen (Foto: Dr. Ladewig).
Auch ohne den Umweg über induzierte pluripotente Stammzellen können aus üblichen Hautzellen direkt neuronale Stammzellen hergestellt werden. Diesen neuen Weg zeigte die Wissenschaftlerin Dr. Julia Ladewig gemeinsam mit Prof. Oliver Brüstle vom Institut für Rekonstruktive Neurobiologie, Bonn, auf.

Diese Entdeckung hat es wahrhaft in sich: Ohne den Umweg über pluripotente induzierte Stammzellen gelang es den Forschern, nur mit zwei, anstatt wie bisher mit drei Transkriptionsfaktoren einen hohen Anteil von Hautzellen in Nervenzellen umzuwandeln. Dr. Julia Ladewig benötigte allerdings drei weitere Wirkstoffe. Dafür waren nach dem Umwandlungsprozess rund 80 % der vorhandenen Zellen zu menschlichen Nervenzellen geworden. Wahrscheinlich liegt die Erfolgsquote noch höher, da sich die neuen Zellen noch weiter teilen. Bescheiden rechnet Ursula Ladewig vor, dass man unter Verwendung ihres neuen Verfahrens aus 100 000 Hautzellen über 200 000 Nervenzellen gewinnen könne.


Ein langer Weg

Doch vergessen wir nicht, dass die Geschichte der Stammzellforschung undenkbar wäre ohne die grundlegenden Arbeiten von Shinya Yamanaka. Dem japanischen Zellforscher gelang es erstmals im Jahr 2006, mithilfe von wenigen Steuerungsfaktoren, Hautzellen in sogenannte induzierte, pluripotente Stammzellen umzuwandeln. Dies wurde als Durchbruch in der Zell- biologie gefeiert. Yamanaka erhielt dafür zahlreiche Preise und Auszeichnungen. Die entscheidende Rolle kam damals den Steuerungsfaktoren bei der Entwicklung der Zellen zu. Yamanaka benötigte damals vier Transkriptionsfaktoren.

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Mit einem Molekül weniger kam Dr. Marius Wernig, Institutsleiter an der Stanford University und ehemaliger Post-Doc im Team von Stammzellpionier Rudolf Jaenisch, Anfang Januar 2010 aus, als er berichtete, er habe Mäusehautzellen in Nervenzellen umgewandelt. Zwar konnte er nur eine von jeweils fünf Hautzellen umprogrammieren, musste diese aber nicht mehr in den Zwischenschritt induzierte, pluripotente Stammzellen umwandeln, auch wenn diese nun auf künstlichem Weg herzustellen waren. Damals galt der Zwischenschritt über die induzierten, pluripotenten Stammzellen als unverzichtbar. Die Wissenschaftler um Dr. Wernig nannten ihre nun auf direktem Weg hergestellten Nervenzellen inZ = induzierte neuronale Zellen. Hierfür benötigten sie anfangs 19 Schaltergene (Transkriptionsfaktoren), die sie in die Zellen einschleussten und peu à peu auf nur noch drei Transkriptionsfaktoren reduzieren konnten. Es handelte sich um die Faktoren Ascl1, Brn2 und Myt1. Sie bewirkten außerdem, dass die neu gebildeten Nervenzellen nicht nur wie echte Neuronen aussahen, sondern auch elektrische Reize weiterleiten konnten. Zwar konnte die Gefahr der Entartung solcher umgewandelter Hautzellen deutlich reduziert werden, jedoch bildete sich auch nur weniger als die Hälfte der umprogrammierten Hautzellen in Nervenzellen um.

Perfektionierung aus Bonn

Die neue Methode blieb den Wissenschaftlern des Life & Brain Zentrums der Uni Bonn nicht verborgen. An ihrem Institut werden Krankheiten, Zellersatz und Wirkstoffentwicklungen erforscht. Die Arbeitsgruppe Cellomics befasst sich im Wesentlichen mit der künstlichen Herstellung menschlicher Rückenmarks- und Gehirnzellen. Dreh- und Angelpunkt ihrer wissenschaftlichen Arbeit sind die pluripotenten Stammzellen, die, wenn sie einmal gewonnen, nach Belieben vermehrt und in unterschiedliche Gewebearten des menschlichen Körpers ausdifferenziert werden können. Eines der ferneren Ziele bleibt es, diese "Alleskönner" mithilfe der genetischen Reprogrammierung von Zellen unmittelbar von einem Patienten zu erhalten. Dadurch böte sich auch die Möglichkeit, den Verlauf von Erkrankungen sowie von entsprechenden Wirkstoffen unmittelbar am Entstehungsort, d.h. in der Zelle, genau darzustellen, zu untersuchen und im Idealfall zu heilen. Es wäre dann möglich, besonders zielgerichtete Medikamente herzustellen, die in ihrer Wirkung unübertreffbar wären. Daneben könnten aber auch beliebig viele Zell-Ersatzzellen bzw. neuronale Spenderzellen hergestellt werden.

Dr. Julia Ladewig hatte nun den genialen Einfall, chemisch gesehen niedermolekulare Wirkstoffmoleküle einzusetzen, die z.T. problemlos in Zellen eindringen können, um dort ihre vorteilhafte Wirkung zu entfalten. Ziel von Dr. Ladewig war es, mithilfe der small molecules gleich mehrere wichtige Signalwege der Zellteilung zu beeinflussen. Als erstes glückte es ihr, den dritten Transkriptionsfaktor überflüssig zu machen, was die Anzahl der für die Umwandlung notwendigen Faktoren auf nur noch zwei reduzierte. Allerdings benötigt sie drei Wirkstoffe mehr für den Transformationsprozess. Doch dafür ist ihr neues Verfahren beeindruckend: Nach der Behandlung enthielten ihre Zellen teilweise über 80 % menschlicher Nervenzellen. In solch hoher Zahl traten diese bisher noch nicht bei einem Umwandlungsprozess auf. Wahrscheinlich ist dieses Verfahren noch viel wirkungsmächtiger, da sich die Zellen noch weiter teilten. "Wir konnten zeigen", erläuterte Dr. Ladewig, "wie während der Zellumwandlung nach und nach die für Haut-Fibroplasten typischen Gene herunterreguliert und die für Nervenzellen typischen Gene hochgefahren wurden. Zudem waren die so gewonnenen Nervenzellen funktionell aktiv, was sie auch als Quelle für den Zellersatz interessant macht", fasste sie die wesentlichen Resultate ihrer Entdeckungsarbeit zusammen.

Eine Übertragung des neuen Umwandlungsverfahrens, das aus gewöhnlichen menschlichen Hautzellen wirkungsaktive Nervenzellen macht, auf Nabelschnur-Blutzellen haben die Bonner Wissenschaftler bereits erfolgreich in die Tat umgesetzt. Die nächsten Schritte beschreibt Prof. Oliver Brüstle wie folgt: "Als erstes wollen wir so gewonnene Nervenzellen für die Krankheits- und Wirkstoffforschung einsetzen. Langfristiges Ziel wird es sein, Zellen direkt im Körper in Nervenzellen umzuwandeln."

Meilenstein im Kampf gegen Diabetes

Am Otto-Warburg-Labor des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik, Berlin, gelang eine grundlegend neue, bahnbrechende neue Erkenntnis: Die Bedeutung der Amorfrutine-Moleküle für die Bekäm-pfung von Volkserkrankungen wie Diabetes und Fettsucht. Die Amorfrutine-Moleküle senken den Blutzucker, hemmen Entzündungen und sind überdies gut verträglich. Ihre Herkunft aus dem Süßholz Glycyrrhiza glabra spricht Bände hinsichtlich der bisher bekannten Eigenschaften von Süßholz: Es eignet sich nämlich ausgezeichnet als noch süßer schmeckender Ersatz für Rohrzucker ¿ etwa in Teemischungen. Daneben enthält Süßholz auch Wirkstoffe, die Beschwerden wie Magenleiden, Leberleiden oder Atemwegserkrankungen lindern.

Übrigens verdanken die nun sozusagen wieder neu entdeckten Amorfrutine ihren Namen dem Strauch Amorpha fructicosa (Bastard- oder Scheinindigo). Insgesamt 15 verschiedene Amorfrutin-Arten sind gegenwärtig bekannt.

Von dem in Potsdam beheimateten Biotec-Unternehmen Analyticon Discovery GmbH konnte eine Bibliothek von Wirkstoffen genutzt werden, was den Max-Planck-Wissenschaftler Sascha Sauer begeisterte: "Auf dem Gebiet der Extraktion von Naturstoffen aus Pflanzen haben sie (= Analyticon Discovery) echte Pionierarbeit geleistet."

Zunächst mithilfe von In-vitro-Bindungstests, danach auch mit Zellkulturtests, durchkämmten die Max-Planck-Wissenschaftler diese Bibliothek mit Erfolg auf der Suche nach neuen, wirksamen Substanzen. Unter den interessanten Verbindungen fiel die Gruppe der Amorfrutine besonders auf: Sie senkten den Blutzuckerspiegel von Tieren. Diese Effekte waren deutlich und generell spürbar, denn die Mäuse, die mit fettreicher Kost gemästet wurden, setzten auch ordentlich Speck an. Die Mäuse, denen wir Amorfrutin verabreicht hatten, blieben hingegen normalgewichtig, berichtete Sascha Sauer. Interessant war überdies, dass die fett gemästeten Tiere eine Fettleber entwickelten, wie sie von der Gänsestopfleber bekannt ist. Bei den Amorfructin-Mäusen jedoch blieb alles normal, ohne Anzeichen einer Fettleber. Dies deutete auf zwei mögliche neue Einsatzbereiche für Amorfrutine hin: Zum einen könnten sie Alters-Diabetes vom Typ 2 lindern oder vielleicht sogar beseitigen, zum andern könnte die regelmäßige Einnahme von Amorfrutinen dem Hüftspeck vorbeugen.

Über das Schlüssel-Molekül PPARy

Wer jetzt seine Ernährung rasch auf Lakritzschnecken und Süßholztees umstellen möchte, wird vom Studienautor Sascha Sauer enttäuscht: In den gegenwärtig vorhandenen Konzentrationen sind die Amorfructine in viel zu geringen Dosen enthalten und somit unwirksam. Allerdings arbeiten die Forscher bereits an der Lösung dieses Problems, um eines Tages solche Amorfrutin-Wirkstoffe in industriellem Maßstab herzustellen.

Dr. Sauer kann sich bereits lebhaft vorstellen, wie diese Umsetzung vonstatten gehen könnte. Anti-inflammatorisch, anti-diabetisch und eventuell anti-kanzerogen heißen ihre hervorstechenden Eigenschaften. Neben der Therapie bei zu hohem Blutzucker könnte man auch den vorbeugenden Einsatz der Amorfrutine bei Stoffwechsel-Krankheiten erwägen, speziell bei Diabetes vom Typ 2.

Den Schlüssel zu ihrem Erfolg fanden die Wissenschaftler beim Transkriptionsfaktor PPARy, der wie auch andere Trans-kriptionsfaktoren Gene ein- und wieder abschalten kann. Mäuse, denen das Gen für PPARy fehlte, nahmen nicht an Gewicht zu, auch wenn sie mit fettreicher Nahrung gemästet wurden. Beim Transkriptionsfaktor PPARy handelt es sich demnach um ein Schlüsselprotein für die Differenzierung von Fettzellen, für den Glukosestoffwechsel in Leber und Muskeln sowie für die Funktion der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Im Gegensatz zu bereits verfügbaren Medikamenten auf der Basis von PPARy mit Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, ist das ebenfalls bereits getestete Amorfrutin ausgesprochen gut verträglich. In 2...3 Jahren wird man wissen, wie weit diese neuen Erkenntnisse reichen werden.

Richard E. Schneider*)

  1. Wissenschaftsjournalist, Brunnenstr. 16, 72074 Tübingen, Tel. 07071/253015
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