Eine neuartige Strategie basiert auf wärmesensitiven Proteinschaltern. Diese reagieren auf geringe Temperaturimpulse, indem sie ihre räumliche Struktur verändern, und eignen sich daher hervorragend als molekulare Werkzeuge zur thermischen Steuerung von Zellen. Entwickelt wurde der Ansatz von einem Team unter der Leitung von Prof. Dr. Dominik Niopek und Dr. Jan Mathony. Die Wissenschaftler zeigen, dass sich Sensordomänen unabhängig von Funktion oder räumlicher Struktur in unterschiedliche Proteine integrieren lassen. Damit eröffnet der Heidelberger Ansatz auf dem Gebiet der Thermogenetik neue Möglichkeiten zur präzisen, nicht-invasiven Kontrolle zellulärer Prozesse.

Wärmesensitive Proteinschalter gelten in der Forschung als besonders attraktiv, da Temperatur ein Stimulus ist, der sich räumlich und zeitlich präzise regulieren lässt und als Signal auch tief in Gewebe oder komplexe biologische Proben eindringen kann. Dennoch galt die temperaturabhängige Kontrolle von Proteinen bislang als technisch schwierig und stark limitiert. Die meisten verfügbaren Methoden ermöglichen lediglich eine indirekte Steuerung über die Genexpression.

Der neue Heidelberger Ansatz setzt hier an und überwindet diese Einschränkung. Die Forscherinnen und Forscher integrierten gezielt optimierte Varianten einer pflanzlichen Sensordomäne in natürliche Proteine und entwickelten daraus sogenannte allosterische Thermoschalter. Diese reagieren hochpräzise auf minimale Temperaturänderungen innerhalb des physiologischen Temperaturfensters menschlicher Zellen, das zwischen 37 und 40 Grad Celsius liegt. Auf diese Weise lässt sich die Aktivität von Proteinen verändern und damit zelluläre Funktionen gezielt kontrollieren.

„Ziel unserer Arbeiten war es, Temperatur als vielseitigen Stimulus zur Proteinkontrolle nutzbar zu machen“, erläutert Ann-Sophie Kröll, die als Doktorandin im Team von Dr. Mathony forscht. Um die Machbarkeit des Ansatzes zu demonstrieren, wurde die Methode zunächst am Bakterium Escherichia coli erprobt und weiterentwickelt. Anschließend übertrugen die Wissenschaftler ihre Strategie auf Säugetierzellen und entwickelten temperaturabhängig steuerbare CRISPR-Cas-Genomeditoren, deren Aktivität sich fein abgestuft regulieren lässt.

„Mit diesen allosterischen Thermoschaltern können wir zelluläre Funktionen direkt und reversibel kontrollieren, ohne dabei aktiv in andere Prozesse der Zelle einzugreifen“, erläutert Prof. Niopek, der am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie die Abteilung Pharmazeutische Biologie leitet.

Ein zentrales Merkmal des neuen Ansatzes ist seine hohe Modularität. Neben der ursprünglich eingesetzten Sensordomäne integrierten die Wissenschaftler auch ein alternatives, ebenfalls temperaturabhängig reagierendes Rezeptormodul in Proteine. Die modulare Designstrategie liefert damit einen allgemeinen Bauplan für die Entwicklung temperaturgesteuerter Proteinschalter. Diese lassen sich unabhängig von der Funktion oder räumlichen Struktur der jeweiligen Proteine einsetzen.

Perspektiven der Thermogenetik

Damit eröffnet die Methode neue Möglichkeiten zur präzisen Kontrolle unterschiedlicher zellulärer Prozesse, ohne dass dazu Eingriffe in die Zelle erforderlich sind. Die Steuerung ist somit nicht-invasiv möglich.

„Wir wollen die Thermogenetik zu einer umfangreichen und breit anwendbaren Technologie weiterentwickeln, mit der sich künftig nahezu jedes Protein allein durch Wärme gezielt kontrollieren lässt. Hier stehen wir erst am Anfang dessen, was auf diesem Gebiet möglich ist“, sagt Nachwuchsgruppenleiter Jan Mathony.

Nach den Worten von Dominik Niopek bieten die Ergebnisse neue Perspektiven für die Grundlagenforschung. „Darüber hinaus besitzen sie ein großes Potenzial für zukünftige biomedizinische Anwendungen“, so Prof. Niopek.

Die Forschungsarbeiten wurden von der Baden-Württemberg Stiftung, der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Europäischen Forschungsrat gefördert. Die Ergebnisse sind im Fachjournal Nature Chemical Biology veröffentlicht.

Originalpublikation:
Kroell, A. S., Hoffmann, K. H., Motzkus, N. A., Lemmen, N., Happ, N., Wolf, B., von Bachmann, A. L., Southern, N., Vogd, F., Aschenbrenner, S., Niopek, D., & Mathony, J. (2026). Modular engineering of thermoresponsive allosteric proteins. Nature Chemical Biology. Advance online publication. DOI:10.1038/s41589-026-02151-y

Quelle: Universität Heidelberg