Dass Bakterien zunehmend resistent gegenüber Antibiotika werden, ist nicht neu. Je häufiger ein Wirkstoff eingesetzt wird, desto eher entwickeln Erreger Strategien, um dessen Wirkung zu umgehen. Um diesen Mechanismen zuvorzukommen, konzentriert sich die Forschung auf neue molekulare Ziele – also auf Angriffspunkte, die bisher von keinem zugelassenen Antibiotikum adressiert werden.

Chlorotonile: Hoffnungsträger mit Doppelfunktion

Bereits 2008 war es dem HIPS gelungen, die Naturstoffklasse der Chlorotonile im Bodenbakterium Sorangium cellulosum zu entdecken. Die Substanzen erwiesen sich als hochwirksam gegen klinisch relevante Erreger wie Staphylococcus aureus und Enterococcus faecium, ebenso gegen den Malaria-Erreger Plasmodium falciparum. Der zugrunde liegende Wirkmechanismus blieb jedoch lange ungeklärt. Nun konnten Forschende unter Leitung von Dr. Jennifer Herrmann und Prof. Rolf Müller zeigen, dass Chlorotonile auf bisher einzigartige Weise gleichzeitig die Zellmembran destabilisieren und essenzielle Enzyme hemmen.

Im Gegensatz zu den meisten Antibiotika verfolgen Chlorotonile einen kombinierten Wirkansatz. Einerseits binden sie an Lipide in der bakteriellen Zellmembran und führen so zu deren Destabilisierung. Andererseits blockieren sie gezielt zwei Enzyme: die Phosphatase YbjG, die an der Zellwandsynthese beteiligt ist, und die Methionin-Aminopeptidase MetAP, ein Schlüsselenzym für die Proteinbiosynthese.

Angriff auf mehreren Ebenen

Wie genau die Wirkung entfaltet wird, beschreibt Erstautor Dr. Felix Deschner, Postdoktorand in der Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“:
„Wenn Chlorotonil an die Zellmembran bindet, können Kaliumionen unkontrolliert aus der Zelle austreten. Dadurch gerät das Zellinnere aus dem Gleichgewicht: Das elektrische Potenzial der Membran verändert sich, der osmotische Druck fällt rapide ab und essenzielle zelluläre Prozesse werden gestört.“

Das Zusammenspiel aus Membranschädigung und Enzymhemmung beeinträchtigt die bakterielle Zellfunktion so stark, dass es zum Absterben der Zelle kommt. Dieser duale Angriff erhöht nicht nur die Wirksamkeit, sondern erschwert es den Erregern auch, wirksame Abwehrmechanismen zu entwickeln.

Ein unerwarteter Mechanismus

„Anfangs lagen uns zwar vielversprechende Wirksamkeitsstudien vor, die Zielstruktur und der genaue Wirkmechanismus waren jedoch unklar“, sagt Deschner. Um diese Wissenslücke zu schließen, führte das Team eine umfassende molekulare Charakterisierung der Chlorotonile durch. „Dadurch haben wir herausgefunden, dass Chlorotonile direkt an Lipide binden und so das Membranpotenzial beeinflussen. Das war unerwartet, da das ein bisher wenig beobachteter Mechanismus für Antibiotika ist.“

Durch die Veränderung des Membranpotenzials wird die Wirkung sofort ausgelöst – ein möglicher Grund für die schnelle bakterizide Aktivität der Substanzen. Dass die Lipide der Zellmembran selbst Zielstruktur sind, verleiht dem Wirkstoff einen weiteren Vorteil: Bakterien können sich schwerer durch klassische Resistenzmechanismen schützen.

Resistenzen erschweren sich – aber sind nicht ausgeschlossen

Während viele Antibiotika gezielt ein einzelnes Enzym blockieren – was durch Mutation oder Überproduktion umgangen werden kann – ist es bei Lipiden schwieriger, solche Gegenmaßnahmen zu entwickeln. Dennoch entdeckten die Forschenden erste Hinweise auf mögliche Resistenzmechanismen:
Nur durch Mutationen im Lipidefflux-System, das für die Zusammensetzung der Membran verantwortlich ist, konnten widerstandsfähigere Bakterienstämme erzeugt werden.

Das Verständnis solcher Resistenzstrategien ist zentral für die Entwicklung nachhaltiger Antibiotikatherapien. „Das Wissen über den Resistenzmechanismus gegenüber einem Antibiotikum ist entscheidend, um Strategien zu entwerfen, die diesen Mechanismen entgegenwirken – beispielsweise durch Kombinationstherapien oder strukturelle Anpassungen des Wirkstoffs“, so das Team.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Chlorotonile ein völlig neues Wirkprinzip verfolgen und gleich mehrere kritische Strukturen in der Bakterienzelle angreifen“, sagt Herrmann. „Das macht sie zu potenziellen Game-Changern im Kampf gegen multiresistente Keime und eröffnet die Möglichkeit, gezielt nach weiteren Wirkstoffen mit einem ähnlichen Mechanismus zu suchen.“

Von der Grundlagenforschung zur Anwendung

Aktuell konzentriert sich das Team am HIPS auf die Optimierung der Chlorotonile hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit. Parallel werden im Rahmen des Förderprogramms GO-Bio initial Ansätze verfolgt, um die Naturstoffe für die Behandlung von Malaria weiterzuentwickeln – ein vielversprechender Schritt auf dem Weg von der Laborbank zum Medikament.

Originalpublikation:
Deschner, F., Mostert, D., Daniel, J.-M., et al. (2025). Natural products chlorotonils exert a complex antibacterial mechanism and address multiple targets. Cell Chemical Biology. DOI/10.1016/j.chembiol.2025.03.005

Quelle: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung