Autophagie
Forschende verstehen und steuern die Müllabfuhr der Zellen
In unseren Zellen findet Recycling statt: Die sogenannte Autophagie ermöglicht es, nicht mehr benötigte Zellbestandteile in ihre Grundbausteine zu zerlegen. Dazu werden sie von Membranen umschlossen. Dieser Prozess ist lebenswichtig, verhindert die Bildung schädlicher Aggregate und macht Nährstoffe wieder verfügbar.
Nun hat ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Dr. Claudine Kraft vom Exzellenzcluster CIBSS der Universität Freiburg und Dr. Florian Wilfling vom Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt herausgefunden, welche Bedingungen notwendig sind, damit Autophagie beginnt. Ihnen ist es gelungen, diese Bedingungen künstlich zu erzeugen. Auf diese Weise konnten sie den Abbau von sonst nicht-abbaubaren Molekülen in Hefezellen auslösen. Ein solches gezieltes Eingreifen in Autophagie-Prozesse ist ein vielversprechender Ansatz: So könnte der Abbau von Aggregaten, die ansonsten Plaques bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer bilden können, gefördert werden. Auch die Wirksamkeit von Krebstherapien könne so unterstützt werden.
Schwache Molekül-Wechselwirkungen für Beginn der Autophagie
Um Zellbestandteile durch Autophagie abzubauen, müssen sie in einem ersten Schritt als Abfall erkannt werden. Das geschieht durch Rezeptor- und Adapter-Moleküle. Wie genau diese die weiteren Schritte auslösen, war bisher aber nicht bekannt.
„Wir konnten jetzt zeigen, dass die Rezeptoren schwach an das zu entsorgende Material binden müssen, damit die Autophagie startet“, erklärt Kraft. „Binden sie zu stark, wird der Prozess nicht ausgelöst.“
Diese zunächst nicht intuitiv klinkengende Aussage konnten die Forschenden mithilfe von Computersimulationen und Experimenten an lebenden Hefezellen und menschlichen Zellen in Zellkultur erklären: Eine schwache Bindung führt dazu, dass die Rezeptoren beweglich bleiben und zufällige Ansammlungen bilden.
„Ist an einer Stelle eine kritische Konzentration erreicht, kommt es zu einer Phasenseparierung: Die Adapter-Moleküle finden sich zusammen und bilden einen Tropfen, ähnlich wie Öl in Wasser“, erklärt Wilfling. „Eine solche flüssige Ansammlung hat andere physikalische Eigenschaften als einzelne Moleküle und dient als flexible Plattform für alle weiteren an der Autophagie beteiligten Moleküle.“
Prozess künstlich steuerbar
Um ihre Hypothese zu prüfen, brachten die Forschenden Viruspartikel in Hefezellen ein, die die Zellen normalerweise nicht abbauen können. Indem sie die Viruspartikel so veränderten, dass Autophagie-Rezeptoren schwach daran binden konnten, gelang es den Forschenden, den Abbau des störenden Virus auszulösen.
Veränderten sie die Oberfläche jedoch so, dass die Rezeptoren stark daran banden, fand kein Abbau statt. „Das ist ein vielversprechendes Ergebnis, denn es zeigt, dass wir gezielt in die Autophagie lebender Zellen eingreifen können“, fassen Kraft und Wilfling zusammen.
Originalpublikation:
Licheva, M., Pflaum, J., Babic, R., Mancilla, H., Elsässer, J., Boyle, E., Hollenstein, D. M., Jimenez, J., Pleyer, J., Heinrich, M., Wieland, F.-G., Brenneisen, J., Eickhorst, C., Brenner, J., Jiang, S., Hartl, M., Welsch, S., Hunte, C., Timmer, J., Wilfling, F., & Kraft, C. (2024). Phase separation of initiation hubs on cargo is a trigger switch for selective autophagy. Nature Cell Biology. https://doi.org/10.1038/s41556-024-01572-y
Quelle: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
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