Mastzellen als Auslöser überschießender Reaktionen

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Mastzellen sind prall gefüllt mit Substanzen, die sie nach Kontakt mit Allergenen freisetzen (oben). Wird der Rezeptor blockiert, der dafür verantwortlich ist, verhindert das die Freisetzung und die dadurch ausgelösten starken Entzündungsreaktion (unten). © Abbildung: AG Müller/Universität Bonn

Eine zentrale Rolle bei der Entstehung solcher Reaktionen spielen die Mastzellen. Diese Immunzellen sitzen in der Haut und den Schleimhäuten und sind prall gefüllt mit Entzündungsbotenstoffen. Wird man beispielsweise von einer Mücke gestochen, binden Antikörper an bestimmte Stoffe im Speichel, was die Mastzellen aktiviert – Rötung, Schwellung und Juckreiz sind die Folge. Normalerweise klingt das rasch wieder ab. Doch Mastzellen lassen sich auch ohne Antikörperkontakt aktivieren – allein durch den direkten Kontakt mit bestimmten Substanzen. „Dadurch werden ebenfalls allergische Reaktionen ausgelöst, mit dem Unterschied, dass diese bis heute nur schlecht zu behandeln sind“, erklärt Prof. Dr. Christa Müller von der Universität Bonn.

Doktorandin Ghazl Al Hamwi, Erstautorin der Studie. © Volker Lannert/Universität Bonn

Tatsächlich fanden die Forschenden eine Verbindung, die den Rezeptor wirksam blockieren konnte. Nach chemischer Modifikation entstand ein Derivat, das bereits in sehr niedrigen Konzentrationen aktiv war. In Zusammenarbeit mit Forschungspartnern in Polen wurde gezeigt, dass die Substanz bei Mäusen lebensbedrohliche allergische Reaktionen vollständig unterbinden kann.

Erfolge auch in humanen Mastzellen

Um die Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen, isolierten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Charité in Berlin menschliche Mastzellen und reinigten sie – ein aufwändiger Prozess. Doch auch hier zeigte sich: Das Molekül bindet gezielt an MRGPRX2 und verhindert die Ausschüttung von Entzündungsbotenstoffen.

Die Substanz wurde inzwischen weiter optimiert. Sie ist nicht nur wirksamer, sondern besitzt nun auch eine längere Wirkungsdauer im Körper – ein wichtiger Schritt hin zur Arzneimittelfähigkeit. Auch die Selektivität ist gewährleistet: „Wir halten die Substanz daher für ausgesprochen vielversprechend“, betont Müller, die auch Mitglied der Transdisziplinären Forschungsbereiche (TRA) „Life & Health“ und „Matter“ an der Universität Bonn ist.

Anwendungsperspektiven in vielen Bereichen

Ob sich der Wirkstoff als Medikament eignet, muss sich in weiteren Studien  zeigen. Profitieren könnten etwa Patientinnen und Patienten mit entzündlichen Beschwerden des Magen-Darm-Trakts, der Lunge, des Nervensystems oder auch mit schwerem chronischem Juckreiz und weiteren entzündlichen Hauterkrankungen. Viele dieser Erkrankungen sind nicht nur äußerst quälend, sondern gehen auch mit einer verkürzten Lebenserwartung einher. Auch lebensgefährliche allergische Reaktionen nach der Gabe bestimmter Medikamente (ein sogenannter anaphylaktischer Schock) ließen sich möglicherweise durch Blockierung des RGPRX2-Rezeptors verhindern.

Beteiligte Einrichtungen und Förderung

An der Studie beteiligt waren neben der Universität Bonn unter anderem die Katholische Universität Leuven (Belgien), die Universität von Pennsylvania (USA), die Charité Berlin, die Ruhr-Universität Bochum, die Jagiellonen-Universität Krakau (Polen) sowie das Universitätsklinikum Erlangen. Gefördert wurde die Arbeit durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und die US National Institutes of Health (NIH).

Originalpublikation:
Ghazl Al Hamwi et al.: Subnanomolar MAS-related G protein-coupled receptor-X2/B2 (MRGPRX2/B2) antagonists with efficacy in human mast cells and disease models, Signal Transduction and Targeted Therapy
DOI: 10.1038/s41392-025-02209-8

Quelle: Universität Bonn