Im Zentrum moderner medizinischer Forschung stehen die frühzeitige Erkennung und gezielte Beeinflussung krankheitsrelevanter Gene. Besonders bei komplexen Erkrankungen wie Krebs, neurodegenerativen Leiden (z. B. Alzheimer) oder chronischen Entzündungen stellen nicht nur einzelne Gene, sondern vor allem deren Regulationsnetzwerke eine große Herausforderung dar. Eine Schlüsselrolle spielt dabei die dreidimensionale Organisation der DNA im Zellkern – das Chromatin.

Bislang erforderte die Analyse solcher genetischen Veränderungen aufwendige und teure Genexpressions- oder Sequenzierungsverfahren. Die nun im Fachmagazin Cell Systems vorgestellte Arbeit von Forschenden um G.V. Shivashankar (PSI und ETH Zürich) und Caroline Uhler (Broad Institute und MIT) zeigt einen neuen Weg auf: Gemeinsam mit den Nachwuchsforschenden Daniel Paysan, Adityanarayanan Radhakrishnan und Xinyi Zhang entwickelten sie die KI Image2Reg. Diese kann potenziell genetische Störungen sowie mögliche Zielstrukturen für Medikamente allein auf Basis mikroskopischer Aufnahmen vom Zellkern erkennen – etwa solchen, die nach einer Hoechst-Färbung aufgenommen wurden.

„Die Verbindung von Bildgebung, maschinellem Lernen und molekularen Netzwerken kann am Ende einen diagnostischen und therapeutischen Zugang ermöglichen, der sowohl schnell als auch kostengünstig ist“, erklärt Shivashankar.

KI entwickelt ein „Auge“ für Aktivität im Chromatin

Der erste Schritt des Verfahrens nutzt die Beobachtung, dass sich die dreidimensionale Struktur des Chromatins sichtbar verändert, wenn Gene in ihrer Aktivität gestört oder experimentell übersteuert werden. Diese Veränderungen sind fein, aber systematisch.

Die Forschenden trainierten ein sogenanntes Convolutional Neural Network (CNN) darauf, solche Muster im Zellbild zu erkennen. Die KI entwickelte so ein Gespür – ein „Auge“ – für die charakteristischen Spuren, die Genaktivität im Chromatin hinterlässt.

Aufbau eines Netzwerks aus zellulären Beziehungen
Parallel zur Bildanalyse erstellt Image2Reg ein zelltypspezifisches biologisches Netzwerk, das beschreibt, wie Gene innerhalb der Zelle miteinander in Beziehung stehen. Dabei stützt sich das Verfahren auf zwei etablierte molekularbiologische Grundlagen:

• Protein-Protein-Interaktionen: Welche Proteine treten in Kontakt und lösen biochemische Prozesse aus?
• Genexpressionsdaten: Welche Gene sind gleichzeitig aktiv und beeinflussen sich möglicherweise gegenseitig?

Diese Informationen werden in einem Rechenmodell zusammengeführt. Dieses erstellt für jedes Gen eine mathematische Repräsentation seiner Funktion, Rolle und Vernetzung im biologischen System – quasi ein „Regelbuch der Zelle“.

Integration von Bild und Biologie

Der entscheidende Schritt ist die Verknüpfung der bildbasierten und molekularen Datenwelten. Hier kommt eine sogenannte Kernel-Maschine zum Einsatz, genauer der Neural Tangent Kernel (NTK). Dieser lernt, wie sich die aus Zellbildern extrahierten Zahlenmuster mit den funktionalen Genbeziehungen im Netzwerk abgleichen lassen.

Korrekte Vorhersagen weit über Zufallsniveau

Für das Training standen rund eine Million Einzelzellbilder zur Verfügung – teils unbehandelte Kontrollzellen, teils Zellen mit gezielt überaktivierten Genen.

Im anschließenden Test sollte die KI allein anhand der Zellbilder erkennen, welches von 41 Genen verändert wurde. Mit einer Trefferquote von 26 Prozent lag die Genauigkeit deutlich über dem Zufallswert von rund zwei Prozent.

„Es ist ein Brückenschlag zwischen Form und Funktion, zwischen Bild und Biologie“, sagt Caroline Uhler.

Ein Werkzeug für Diagnostik und Therapie

Noch steht Image2Reg am Anfang – doch die Anwendungsmöglichkeiten sind vielfältig. Viele Krankheiten entstehen durch Störungen in der Genregulation. Mit Image2Reg könnten sich solche Veränderungen frühzeitig erkennen lassen – ganz ohne aufwendige Analysen klassischer Marker wie Proteine oder RNA.

Die Forschenden wollen das Verfahren künftig in einem neu gegründeten Start-up weiterentwickeln – mit dem Ziel, Therapien für bislang unheilbare Fibrosen zu ermöglichen. Dabei handelt es sich um Erkrankungen, bei denen funktionsfähiges Gewebe durch narbenartiges ersetzt wird, was etwa in Lunge, Leber oder Herz zu Funktionseinschränkungen führen kann.

So funktioniert Image2Reg

• Zellbild-Analyse: Die KI erkennt subtile Strukturveränderungen im Chromatin mithilfe eines Convolutional Neural Network (CNN).
• Netzwerkaufbau: Parallel entsteht ein zelltypspezifisches Netzwerk – basierend auf bekannten Proteininteraktionen und Genexpressionsdaten. Jedes Gen erhält dabei eine mathematische Repräsentation seiner Funktion im Zellgefüge.
• Integration beider Ebenen: Mithilfe des Neural Tangent Kernel (NTK) werden Bild- und Netzwerkdaten zusammengeführt, um die Genaktivität sichtbar zu machen.

Originalpublikation:
Paysan, D., Radhakrishnan, A., Zhang, X., Shivashankar, G. V., & Uhler, C. (2025). Image2Reg: Linking chromatin images to gene regulation using genetic and chemical perturbation screens. Cell Systems. Advance online publication. DOI: 10.1016/j.cels.2025.04.012

Quelle: PSI