Genprodukte als Schlüssel zur Alterungsforschung

Wie sich der menschliche Körper im Alter verändert, hängt von Umweltfaktoren, Lebensstil und genetischen Anlagen ab. Dabei steuern Gene und ihre Produkte die biologischen Prozesse im Körper. Dazu wird die Erbinformation zunächst übersetzt und vervielfältigt, bevor z. B. funktionsfähige Proteine gebildet werden können. „Die Analyse der Genproduktmengen kann helfen, entscheidende Faktoren des Alterns und damit verbundene Krankheitsprozesse aufzudecken“, erklärt Prof. Dr. Andreas Simm, Leiter des Graduiertenkollegs 2155 an der Universitätsmedizin Halle.

In der aktuellen Studie suchte das Team nach bislang wenig erforschten Mechanismen, die das Altern beeinflussen. Dabei nutzten die Forschenden eine breite Datenbasis, um Erkenntnisse zu gewinnen, die über die bisherigen Methoden hinausgehen.

Breit angelegte Untersuchung mit künstlicher Intelligenz

Üblich ist es, in Studien zur Genregulation nur junge und alte männliche Mäuse zu vergleichen, doch dies könnte zu verzerrten Ergebnissen führen. „In frühen Lebensphasen dominieren Wachstumsprozesse, während später Krankheitsprozesse wie Entzündungen eine Rolle spielen. Diese Effekte sind oft unabhängig von den eigentlichen Alterungsmechanismen“, betont Dr. Patrick Winterhalter, Erstautor der Studie. Zudem können Geschlecht und Zuchtlinien die Ergebnisse beeinflussen.

Um aussagekräftigere Resultate zu erhalten, untersuchte das Team Mäuse beider Geschlechter zu fünf Zeitpunkten über die gesamte Lebensspanne. Sie analysierten dabei sieben Organe aus zwei Zuchtlinien und erstellten mithilfe künstlicher Intelligenz ein Netzwerk aus fast 12.000 Genprodukten. Dieses Netzwerk umfasste mehr als 600 Gene, deren Aktivität sich im Laufe des Lebens deutlich veränderte.

Tag-Nacht-Rhythmus ist zentraler Knotenpunkt

Die Genprodukte, die den zirkadianen Rhythmus steuern, waren im Alter stark verändert. Dieser Tag-Nacht-Rhythmus synchronisiert die Zellfunktionen mit tageszeitabhängigen Ereignissen wie Schlaf und Nahrungsaufnahme und unterstützt so die verschiedenen Gewebe und Organsysteme. „Wir konnten zeigen, dass der Zusammenhang zwischen dem zirkadianen Rhythmus und dem Altern viel ausgeprägter ist als bisher angenommen“, erklärt Winterhalter. „Da es sich um einen täglich anpassbaren Mechanismus handelt, könnten einfache Maßnahmen wie geregelte Alltagsroutinen und hochwertiger Schlaf diesen Prozess positiv beeinflussen.“

Der zirkadiane Rhythmus bildete den zentralen Knotenpunkt im genetischen Netzwerk des Alterns. Mit ihm verbunden waren altersassoziierte Veränderungen des Immunsystems, der extrazellulären Matrix (z. B. Kollagen) und des Energiestoffwechsels. Auch Gene, die die Proteinhomöostase – das Gleichgewicht und die Qualitätskontrolle des Proteinhaushalts – regulieren, waren Teil dieses Netzwerks.

Neuer Ansatz für therapeutische Konzepte

„Wenn die Proteinhomöostase aus den Fugen gerät, gilt dies als eines der bedeutendsten zellulären Kennzeichen des Alterns. Wir konnten erstmals zeigen, dass die dafür verantwortlichen Gene äußerst eng mit denen des zirkadianen Rhythmus verbunden sind und dass Genprodukte beider Vorgänge einen gemeinsamen Mittelpunkt im Netzwerk des Alterns bilden. Dieser Zusammenhang scheint fundamentaler Natur zu sein und könnte als biologischer Marker für den Alterungsprozess dienen“, fasst Winterhalter zusammen. „Wenn wir lernen, den Tag-Nacht-Rhythmus im Alter wiederherzustellen, wäre das ein vielversprechender therapeutischer Ansatz, um die Gesundheit und möglicherweise auch die Lebensdauer zu steigern.“

Originalpublikation:
Winterhalter, P. R., Georgevici, A. I., Gharpure, N. J., Szab\u00f3, G., & Simm, A. (2024). The circadian rhythm: A key variable in aging? Aging Cell, e14268. doi.org/10.1111/acel.14268

Quelle: Universitätsmedizin Halle