Die Unordnung in Proteinstrukturen
An allen Prozessen des Lebens sind Proteine beteiligt. Sie sorgen dafür, dass Erbgut ausgelesen und vervielfältigt wird, verdauen Nährstoffe und übernehmen unzählige weitere lebenswichtige Funktionen. Besonders gut erforschen lassen sich diese Moleküle, wenn sie eine klare Struktur haben – das heißt: wenn die einzelnen der Bereiche innerhalb der Moleküle geordnet sind. „Klassisch würde man diese Proteine etwa mittels Röntgenstrukturanalyse oder Kryoelektronenmikroskopie untersuchen. Aber auch diese Methoden sind am besten geeignet für regelmäßige, also geordnete Strukturen“, erklärt Hellmich. „Aus diesem Grund werden in manchen Untersuchungen die ungeordneten Bereiche auch gezielt entfernt, um das verbleibende Molekül besser untersuchen zu können. Wenn man sich aber genau für jenen Bereich interessiert, ist das natürlich keine Option.“

Sie und ihr Team untersuchten konkret einen sehr großen, ungeordneten Bereich des Rezeptorkanal-Proteins TRPV4. „Diese sogenannten Transienten-Rezeptor-Potential-Kanäle, zu denen TRPV4 zählt, steuern beispielsweise unser Schmerz- und Wärmeempfinden und spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem und bei Infektionen“, erklärt Hellmich ihren Forschungsgegenstand. „Es sind mehr als 60 Mutanten von TRPV4 bekannt, die schwere Krankheiten auslösen. Das zeigt sehr gut, wie bedeutsam diese Proteine sind“, ergänzt sie. „In manchen Vertretern dieser Proteinklasse macht der ungeordnete Bereich die Hälfte des gesamten Moleküls aus. Allein das zeigt, dass diese Domänen nicht vernachlässigbar sind“, führt die Biochemikerin fort. Das von ihr und ihrem Team untersuchte TRPV4-Protein hat einen der größten ungeordneten Strukturbereiche dieser Proteinklasse bei Säugetieren; konkret enthält er etwa 130 bis 150 einzelne Aminosäuren. Schneidet man diesen ungeordneten Bereich ab, verliert TRPV4 seine Funktion.

Elf Untersuchungsmethoden eingesetzt
In ihrer Arbeit nutzten die Forschenden insgesamt elf verschiedene biochemische und biophysikalische Untersuchungsmethoden in unterschiedlichen Kombinationen – von Kernspinresonanzspektroskopie über Massenspektrometrie bis hin zu Molekulardynamischen Simulationen. „An einigen Stellen gingen wir einer Forschungsfrage mit unterschiedlichen Methoden gleichzeitig nach. Wir wollten einfach ganz sicher sein, dass wir den Rezeptor richtig verstehen“, erläutert Hellmich. Dieser Ansatz habe es möglich gemacht, eine molekulare Karte dieses ungeordneten Bereichs zu erstellen. So entdeckte das Team ein Netzwerk aus verschiedenen funktionsbestimmenden Elementen, das abhängig von der chemischen Umgebung den Rezeptor aktiviert oder deaktiviert.

„Wenn man bedenkt, dass diese ungeordneten Bereiche von Rezeptorkanal-Proteinen so noch nicht betrachtet worden sind, öffnet unsere Forschungsarbeit auf jeden Fall eine völlig neue Perspektive auf die Erforschung von Proteinen und die biologische Funktion und Regulation von Rezeptoren durch ihre ungeordneten Bereiche“, ordnet Hellmich das Ergebnis ein. „Ob es möglicherweise sogar ein Paradigmenwechsel ist, werden wir sicherlich in den kommenden Jahren sehen. Ich bin mir sicher, dass unsere weitere Arbeit im Rahmen des Exzellenzclusters ,Balance of the Microverse‘ hier an der Universität dazu beitragen wird“, sagt die Wissenschaftlerin.

Publikation
Goretzki B et al. Crosstalk between regulatory elements in disordered TRPV4 N-terminus modulates lipid-dependent channel activity, Nature Communications, 14, 4165 (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-39808-4

Quelle: Friedrich-Schiller-Universität Jena