GPX4: Herausforderung für Standard-Krebstherapien

Proteine, die das Element Selen enthalten, für den Menschen überlebenswichtig: Sie helfen beim Abbau schädlicher Stoffe im Körper und spielen eine wichtige Rolle bei Stoffwechselprozessen und für das Immunsystem. Allerdings können sie auch unerwünschte Aktivitäten zeigen. Das ist der Fall beim Protein Glutathionperoxidase 4 (GPX4), das Krebszellen vor dem Zelltod schützt.

„Diese Schutzfunktion von GPX4 stellt eine große Herausforderung für Standard-Krebstherapien dar, weil sie das Überleben von Krebszellen trotz Medikamentenzugabe begünstigt“, erklärt Pedro Friedmann Angeli, Professor am Lehrstuhl für Translationale Zellbiologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU). „Umgekehrt heißt das: Wenn es uns gelingt, die Produktion von GPX4 zu hemmen, können wir möglicherweise Krebszellen gezielter angreifen und zerstören. Das ist besonders vielversprechend für die Behandlung des Neuroblastoms, das vor allem Kinder betrifft.“

Krebszellen anfälliger machen

„Bislang war nur bekannt, dass ein Enzym namens Selenocystein-Lyase (SCLY) diese Funktion übernimmt“, sagt Zhiyi Chen, Doktorand und Erstautor der Studie. „Unsere Forschung hat nun aber ein weiteres Protein identifiziert, das dazu beiträgt, die Selen-Protein-Produktion aufrechtzuerhalten, wenn SCLY nicht vorhanden ist: Peroxiredoxin 6, kurz PRDX6.“

Massenspektrometrie und CRISPR-Cas9 im Einsatz

Massenspektrometrie und CRISPR-Cas9-basierte Genomik, zwei zentrale Methoden der Studie, ermöglichten folgende Entdeckung: Das Forschungsteam fand heraus, dass PRXD6 direkt an Selen bindet und das Spurenelement – ähnlich einem Shuttle – zur Protein-Produktion transportiert. Gleichzeitig zeigte sich, dass die Hemmung von PRXD6 ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung von Neuroblastomen sein könnte.

Zukunftsperspektiven in der Krebsforschung

Eine weitere Erkenntnis: PRXD6 ermöglicht Zellen zwar das Überleben in Abwesenheit von Selenocystein-Lyase (SCLY), erreicht jedoch nicht die gleiche hohe enzymatische Aktivität. Friedmann Angelis Team möchte nun erforschen, welche weiteren Proteine zusammen mit PRXD6 die fehlende enzymatische Funktion von SCLY übernehmen. Gleichzeitig arbeitet das Team an der Entwicklung molekularer Hemmstoffe, die sowohl auf SCLY als auch auf PRXD6 abzielen, um das Wachstum von Krebszellen besser einzuschränken.

Internationale Zusammenarbeit und Förderung

Beteiligt an der Studie waren neben der Universität Würzburg auch die Universität São Paulo in Brasilien, das Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine sowie das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ). Finanzielle Unterstützung gab es vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg, der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), der EU-H2020 (ERC-CoD, DeciFERR) und der José Carreras Leukämie-Stiftung.

Originalpublikation:
Chen, Z., Inague, A., Kaushal, K., Alborzinia, H., Miyamoto, S., & Friedmann Angeli, J. P. (2024). PRDX6 contributes to selenocysteine metabolism and ferroptosis resistance. Molecular Cell. DOI: 10.1016/j.molcel.2024.10.02

Quelle: Julius-Maximilians-Universität Würzburg