Signalübertragung

Wie Enzyme kommunizieren

Freiburger Wissenschaftler erklären einen Mechanismus in Zellen, der elektrische Signale in chemische Signale umwandelt. Die beteiligten Enzyme bilden dazu einen Protein-Superkomplex.

Elektrochemische Kopplung durch Superkomplexe: Der Calciumkanal (Cav2) liefert Calciumionen (Ca2+), die das Enzym NO-Synthase (NOS) zur Herstellung des Botenstoffes NO aktivieren. (Grafik: Bernd Fakler)

Die Enzyme Stickstoffmonoxid NO-Synthase (NOS1) und Proteinkinase C (PKC) spielen bei einer Vielzahl von Signalübertragungsprozessen in Nervenzellen des Gehirns wie auch in Zellen anderer Organe eine entscheidende Rolle. Die Wissenschaftlerinnen Dr. Cristina Constantin und Dr. Catrin Müller haben zusammen mit Prof. Dr. Bernd Fakler am Physiologischen Institut der Universität Freiburg erstmals gezeigt, dass sich die Enzyme unter physiologischen Bedingungen allein durch die elektrische Erregung an der Zellmembran aktivieren lassen. Durch die direkte strukturelle Bindung der beiden Enzyme an spannungsgesteuerte Calciumkanäle entstehen Protein-Superkomplexe, die elektrische Signale an der Zellmembran mit hoher Geschwindigkeit und zielgerichtet in chemische Signalprozesse im Zellinneren umwandeln. Die Forschenden stellen ihre Arbeit in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)“ vor.

Die Arbeitsgruppe um Fakler zeigte in der Vergangenheit, dass die beiden Calcium-abhängigen Enzyme NO-Synthase (NOS1) und Proteinkinase C (PKC) Bestandteile der Proteinumgebung bestimmter spannungsgesteuerter Calciumkanäle (Cav2-Kanäle) im Gehirn sind. Bisher war jedoch nicht bekannt, wie die Enzyme mit den Calciumkanälen kommunizieren. In seiner Arbeit hat das Forschungsteam bewiesen, dass die Enzyme hierzu einen Protein-Superkomplex bilden. Darin sind NOS1 oder PKC und die Cav2-Kanäle strukturell miteinander vereinigt, was die beiden Calciumabhängigen Enzyme zum einem an der Innenseite der Zellmembran verankert und sie zum anderen in die unmittelbare Nähe der Kanalpore platziert. Wird die Zellmembran erregt, öffnen sich die Cav2-Kanäle und liefern Calciumionen auf die Innenseite der Zellmembran, wo diese an die beiden Enzyme binden. Diese Bindung aktiviert die Enzyme, die dann entweder NO, einen frei beweglichen Botenstoff, erzeugen oder eine Phosphatgruppe auf zytoplasmatische Zielproteine übertragen.

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Wegen des geringen Abstandes zwischen Kanalpore und Enzym reichen Erregungen der Zellmembran von weniger als einer Millisekunde aus, um eine zuverlässige Enzymaktivität auszulösen. Maximale Wirkung der elektrochemischen Kopplung wird erzielt, wenn die Zellmembran nicht von einzelnen Impulsen erregt wird, sondern die Nervenzelle Salven mit einer Frequenz von einem Hertz und mehr feuert.

Die Cav2-Enzym-Superkomplexe garantieren aber nicht nur eine schnelle und zuverlässige elektrochemische Koppelung. Sie sorgen auch dafür, dass die übertragenen Signale sehr lokal, also auf einen Bereich von wenigen Nanometern um die Cav2–Kanäle, begrenzt bleiben. Dadurch wird sichergestellt, dass die Enzyme nur die von ihnen initiierten zellulären Prozesse anstoßen, andere Calcium-Signalwege, wie der gerichtete Zelltod, aber verhindert werden. Darüber hinaus haben die Experimente der Freiburger Forschenden einen Weg aufgezeigt, wie sich die Enzyme physiologisch aktivieren lassen. Dieser stellt eine Alternative zu den derzeit häufig benutzten künstlichen Aktivatoren, chemischen Stoffen wie den NO-Donoren oder den Diacylglyceriden, dar.

Publikation:

Constantin, C.E., Müller, C.S., Leitner, M., Bildl, W., Schulte, U., Oliver, D., and Fakler, B. (2017). Identification of Cav2-PKC and Cav2-NOS1 complexes as entities for ultrafast electro-mechanical coupling. Proc Natl Acad Sci USA (in press).

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