Schwere unerwünschte Immunreaktionen

Mausmodell kann Zytokinsturm vorhersagen

Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts haben ein humanisiertes Mausmodell entwickelt, mit dem es möglich ist, schwere unerwünschte Immunreaktionen nach Gabe des monoklonalen Antikörpers TGN1412 vorherzusagen.

Im Fokus: T-Zell-vermittelte Immunreaktionen durch monoklonale Antikörper wie TGN1412. (Quelle: PEI)

Der Antikörper hatte vor einigen Jahren in einer Studie mit gesunden Probanden zu schweren Immunreaktionen als Folge eines Zytokinsturms geführt. Das humanisierte Mausmodell kann dazu beitragen, die Sicherheit bei der Erstanwendung bestimmter Antikörper beim Menschen zu erhöhen. Über die Forschungsergebnisse berichtet PLOS ONE in seiner Online-Ausgabe vom 09. März 2016.

TGN1412 – die Ereignisse um die klinische Prüfung mit diesem humanisierten „super­agonistischen" monoklonalen Antikörper wirken noch heute nach. TGN1412 war zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und einer bestimmten Form der Leukämie entwickelt worden. 2006 wurde der Antikörper im Vereinigten Königreich im Rahmen einer sogenannten „First-in-Man" Studie (Erstanwendung am Menschen) sechs gesunden Probanden verabreicht.

Bei allen Probanden kam es bereits kurz nach der Gabe des TGN1412-Antikörpers zu einer massiven Freisetzung von immunologischen Botenstoffen (Zytokinsturm) mit lebensbedrohlichen Symptomen. In den vorangegangenen Tierversuchen – wichtiger Bestandteil der geforderten Untersuchungen vor einer Erstanwendung beim Menschen – waren keine Anzeichen für Risiken gefunden worden. Die schweren immunologischen Reaktionen kamen daher völlig überraschend.

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Aus diesem Grund wird seitdem nach Möglichkeiten gesucht, solche schweren Nebenwirkungen als Folge immunologischer Reaktionen vor einer Erstanwendung beim Menschen untersuchen und abschätzen zu können. Immunologen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) um Nachwuchsgruppenleiterin Priv.-Doz. Dr. Zoe Waibler gingen der Frage nach, ob humanisierte Mausmodelle hierfür geeignet sein könnten. Sie verwendeten sogenannte „Knockout- Mäuse", bei denen spezifische Gene des Immunsystems der Maus ausgeschaltet und durch Zellen des Immunsystems aus dem menschlichen Blut ersetzt sind.

Die Forscher verwendeten außer TGN1412 auch den monoklonalen Antikörper OKT3, von dem ebenfalls bekannt ist, dass er schwere Zytokinstürme auslösen kann. Für beide Antikörper konnten die Wissenschaftler in den Blutproben der Tiere eine Zytokinfreisetzung feststellen. So nahm beispielsweise das Zytokin Interferon-gamma nach Antikörpergabe erheblich zu. Die Wissenschaftler beobachteten zudem weitere Effekte, die der Wirkung der Antikörper beim Menschen entsprechen. Dazu gehören u.a. der Verlust von Leukozyten (weißen Blutzellen) nach TGN1412-Gabe sowie der nach OKT3-Gabe typische Verlust bestimmter Oberflächenmarker (CD3) auf T-Zellen. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle im menschlichen Immunsystem.

Noch viel offensichtlicher waren jedoch die klinischen Symptome: Die Körpertemperatur der Tiere nahm ab. Dies ist ein deutliches Krankheitszeichen bei Mäusen, vergleichbar mit hohem Fieber beim Menschen. Auch der Gesamtzustand der Mäuse verschlechterte sich in wenigen Stunden erheblich. „Über die Symptomatik und die Blutproben können wir in diesem Mausmodell frühzeitig unerwünschte Effekte sehen, ohne vorab bereits im Detail wissen zu müssen, wonach wir genau suchen. Dies ist ein erheblicher Nutzen dieses Modells", erläutert Waibler die Ergebnisse.

Mit diesem Tiermodell werden vor allem immunologische Effekte sichtbar, die über T-Zellen des Immunsystems vermittelt werden. Zwar ist das Tiermodell sehr aufwendig, es eröffnet jedoch die Möglichkeit einer höheren Sicherheit vor der Erstanwendung beim Menschen bei der klinischen Prüfung von monoklonalen Antikörpern, für die eine T-Zell-vermittelte Reaktion denkbar ist und als schwere Immunreaktion ausgeschlossen werden soll.

Originalpublikation:
Weißmüller S, Bauer S, Kreuz D, Schnierle B, Kalinke U, Kirberg J, Hanschmann KM, Waibler Z (2016): TGN1412 induces lymphopenia and human cytokine release in a humanized mouse model. PLOS One Mar 9 [Epub ahead of print].

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