Mikro-RNA als potenzieller viraler Biomarker

Aktive Infektion mit Herpesviren nachweisen

Herpesviren wie HHV-6 können viele Jahre unbemerkt in menschlichen Zellen schlummern. Werden sie wieder aktiv, droht Gefahr. Jetzt haben Würzburger Wissenschaftler einen Weg gefunden, die aktiven von inaktiven zu unterscheiden.

Fluoreszenzaufnahme aus der Nierenbiopsie einer DRESS-Patientin mit HHV-6-kodierter sncRNA-U14 (grün). © AG Prusty/JMU Würzburg

Fast jeder Mensch trägt es in sich, doch nur die wenigsten werden im Laufe ihres Lebens etwas davon spüren: Das menschliche Herpesvirus 6 (HHV-6) gehört zu den Viren, die in der Bevölkerung am häufigsten zu finden sind. Zwischen 95 und 100 Prozent der gesunden Erwachsenen tragen Antikörper gegen das Virus in ihrem Körper – haben also in der Vergangenheit eine Infektion durchgemacht.

Das Virus versteckt sich im Erbgut
In zwei Varianten tritt das Virus auf: HHV-6A und HHV-6B. Während HHV-6B sich vor allem bei Kleinkindern bemerkbar macht, bei denen es das sogenannte Drei-Tage-Fieber auslöst, verläuft eine Infektion mit Viren vom Typ HHV-6A in der Regel unbemerkt. Und wer einmal infiziert wurde, bleibt es für den Rest seines Lebens: Das Virus besiedelt bestimmte Körperzellen und integriert sich dort in das Erbgut.

In der Regel ist diese Infektion harmlos. Unter bestimmten Umständen können die Viren allerdings wieder aktiv werden – beispielsweise nach einer zusätzlichen Infektion mit Chlamydien, nach einer Organtransplantation, wenn das Immunsystem geschwächt ist, oder nach der Gabe spezieller Medikamente.

Auslöser zahlreicher Krankheiten
Während lange Zeit die Meinung galt, dass humane Herpesviren in der Regel keinen negativen Einfluss auf die Gesundheit ausüben, betrachten Wissenschaftler heute das Virus verstärkt als potenziellen Auslöser diverser Krankheiten, wie beispielsweise der Multiplen Sklerose oder dem Chronische Müdigkeitssyndrom. Jüngste Studien sprechen sogar dafür, dass HHV-6 an der Entstehung zahlreicher Krankheiten des Nervensystems wie etwa Schizophrenie, der Bipolaren Störung, Depressionen oder der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist.

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Verantwortlich für diese jüngsten Befunde ist Dr. Bhupesh Prusty. Der Wissenschaftler ist Gruppenleiter am Lehrstuhl für Mikrobiologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU). Jetzt hat Prusty eine Methode entdeckt, mit der es erstmals möglich ist, die Re-Aktivierung der humanen Herpesviren in einem frühen Stadium nachzuweisen.

Mikro-RNA-Moleküle als Marker
„Betaherpesviren wie das humane Herpesvirus 6A, 6B und 7 integrieren sich in die Enden menschlicher Chromosomen und verharren dort über viele Jahre. Dies macht es schwer, das Frühstadium der viralen Aktivierung, basierend auf einer Analyse des viralen Erbguts, zu erkennen“, schildert Prusty das Problem. Mit seinem Team hat der Virologe jetzt einen alternativen Ansatz entdeckt, der sich als geeigneter Kandidat für die Verwendung als Biomarker für HHV-6-Studien anbietet.

„Wir haben mehrere virale Mikro-RNA-Moleküle identifiziert, die sowohl während einer aktiven Infektion als auch einer viralen Aktivierung gebildet werden“, sagt Prusty. Mikro-RNAs nehmen indirekt Einfluss auf die Stoffwechselvorgänge in Zellen. Während die RNA Informationen aus dem Erbgut vom Zellkern in die Zelle trägt, wo diese in Proteine „übersetzt“ werden, greifen Mikro-RNAs steuernd in diesen Prozess ein. Sie können an RNA-Moleküle andocken und damit deren Übersetzung in Proteine blockieren oder gleich den Abbau der RNA-Moleküle in die Wege leiten. „Der Nachweis dieser viralen Mikro-RNAs kann unter klinischen Bedingungen als idealer Biomarker dienen“, ist sich Prusty sicher.

Pathologisch nachgewiesen
Eine Bestätigung für ihre Theorie fanden die Wissenschaftler am Beispiel eines tragischen Todesfalls: Eine junge Frau hatte nach einer medikamentösen Behandlung ein Hypersensitivitätssyndrom (DRESS) entwickelt – eine in der Regel lebensbedrohliche Erkrankung, die mit Veränderungen der Haut, des Blutbilds sowie der inneren Organe einhergeht.

Der Verdacht, dass in diesen Fällen das Medikament Viren aktiviert haben könnte, wird bereits seit Längerem von der Wissenschaft diskutiert – ein Nachweis ist bisher allerdings nicht gelungen. Prusty und seine Kollegen stießen jetzt im Blut der Verstorbenen auf Spuren des Erbguts von HHV-6 – allerdings in unterschiedlicher Konzentration zu unterschiedlichen Zeiten des Krankheitsgeschehens. So war beispielsweise zum Zeitpunkt des Todes die Viruslast sehr gering.

Ganz anders hingegen die Konzentration der Mikro-RNA: „Sämtliche Biopsieproben zeigten ein positives Signal für diese spezielle RNA“, sagt Bhupesh Prusty. Dies spreche für eine potenzielle Wirksamkeit der RNA als viraler Biomarker für den Nachweis einer aktiven Virusinfektion im Organismus.

Nach Angaben der Universität Würzburg zeigen Prusty und Kollegen  erstmals experimentell, dass verschiedene verschreibungspflichtige Medikamente HHV-6 reaktivieren können, was zu lebensbedrohlichen Zuständen führen kann. Die frühzeitige Erkennung der viralen Reaktivierung kann daher für weitere klinische Interventionen hilfreich sein.

Publikation:
Bhupesh K. Prusty, Nitish Gulve, Suvagata Roy Chowdhury, Michael Schuster, Sebastian Strempel, Vincent Descamps and Thomas Rudel: HHV-6 encoded small non-coding RNAs define an intermediate and early stage in viral reactivation; npj Genomic Medicine (2018); doi:10.1038/s41525-018-0064-5

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