Labortechnik

Reinigungsvalidierung im analytischen Labor


Bild 1: Mögliche Probennahmestellen an einem Spülkorb.

Michael Klosky*)

  1. NOVIA GmbH, Frankfurt, E-Mail: michael.klosky@novia.de
Die goldene Regel in allen analytischen Laboren, vor allem in regulierten GMP-Bereichen, lautet: Alle Geräte müssen qualifiziert und alle Methoden validiert sein. Gerade in den letzten Jahren wird auch eine Validierung verwendeter Reinigungsverfahren gefordert. Im Produktionsbereich ist die Reinigungsvalidierung in der Pharma-Branche weitestgehend implementiert. Doch nun müssen auch die Qualitätskontroll-Einrichtungen nachziehen.


Die Reinigungsvalidierung soll verifizieren, dass das angewandte Reinigungsverfahren zu rückstandslosen Geräten/Anlagen entsprechend der vorher determinierten Akzeptanzkriterien führt. Gerade bei der Produktionsreinigungsvalidierung ist unter allen Umständen ein Substanzübertrag, ein sogenannter Carry-Over, auszuschließen, da durch eine potenzielle Akkumulation (Substanzübertrag derselben Substanz auf die Folgecharge) bzw. Crosskontamination (Substanzübertrag einer anderen als die zu analysierende Substanz auf die Folgecharge) ein ernstzunehmender Schaden für den Patienten folgen könnte. Im analytischen Labor ist die Intention eher, dass Analysenergebnisse nicht verfälscht werden dürfen, die zu einer Chargenfreigabe führen, obwohl in Wahrheit die Analysenwerte nicht der Spezifikation entsprechen. Aber auch hier könnte es zu einer Schädigung des Patienten kommen: Bei Hormonpräparaten erhöht sich bei einer in Wahrheit unterdosierten Antibabypille unter Umständen das Risiko einer ungewollten Schwangerschaft signifikant. Bei einem in Wahrheit unterdosierten Analgetikum (Schmerzmittel) wirkt die Tablette beispielsweise nicht. Sollte eine Charge (fälschlicherweise) als überdosiert analysiert werden, so würde die Charge in jedem Fall gesperrt, da die Spezifikationsgrenze überschritten wird.

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Sollte ein unentdeckter Carry-Over – unabhängig davon, ob er im Produktionsbereich oder im analytischen Labor auftritt – erfolgen, ist der potenzielle Schaden für das Unternehmen in jedem Fall immens. Die Sperrung einer Charge ist immer auch mit hohen Kosten verbunden und eine Rückrufaktion durch das Zu-Schaden-Kommen eines Patienten bedeutet überdies einen exorbitanten Vertrauensverlust bei den Patienten, Ärzten und Großhändlern und führt zwangsläufig in der Öffentlichkeit zum Imageverlust, der nur sehr schwer, wenn überhaupt, reparabel ist – einmal abgesehen von rechtlichen Folgen, wenn das Unternehmen auf Schadensersatz verklagt wird.

SOP definiert Verfahren

Auch mikrobiologische Aspekte müssen bei der Reinigungsvalidierung berücksichtigt werden. Übertragene Keime könnten eine Verfälschung der Folgeanalysen, z.B. die Prüfung auf mikrobielle Kontamination von Präparaten oder Rohstoffen, zur Folge haben. Das Autoklavieren des in der Spülmaschine gereinigten Equipments kann dem Abhilfe leisten.

Die häufigste Frage im Zusammenhang mit der Reinigungsvalidierung im analytischen Labor ist, wie man sinnvoll anfängt. Da die Reinigungsvalidierung nichts anderes als eine Methodenvalidierung ist, sollte man sie auch entsprechend behandeln. Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Validierung ist die Qualifizierung der Laborspülmaschine. Die Qualifizierung muss bereits im Vorfeld erfolgen, um die Funktionalität bzw. die Eignung der Spülmaschine für die entsprechenden Anforderungen garantieren zu können.

Wichtig ist, dass das zu validierende Reinigungsverfahren in Form einer SOP (Standard Operational Procedure: Standardarbeitsanweisung) standardisiert und definiert ist. In der SOP muss genau beschrieben sein, welche Laborspülmaschine, welches Detergenz und welche Einstellungen an der Laborspülmaschine vorgenommen werden müssen. Selbstverständlich kann man auch auf die Bedienungsanleitung des Herstellers verweisen.

Bevor die praktische Arbeit beginnen kann, müssen eine Risikoanalyse und ein Validierungsplan geschrieben werden. Es gibt einige Unternehmen, die diese beiden Dokumente zu einem zusammengefasst haben, was zumindest etwas bürokratischen Aufwand sparen kann.

Akzeptanzkriterien

In der Risikoanalyse werden u.a. die Akzeptanzkriterien festgelegt. Anders als im Produktionsbereich, wo Kriterien zum Teil berechenbar sind, gibt es im analytischen Labor keine Vorgaben. Vielmehr müssen Kriterien festgelegt und logisch begründet werden. Hierzu kann die Spezifikationsgrenze oder auch die maximal abzureinigende Restkonzentration an der Oberfläche des Glasgerätes herangezogen werden. Des Weiteren müssen Probennahmestellen und ein Probennahmeverfahren definiert werden. Bei den Probennahmestellen kommt es darauf an, dass man einen repräsentativen Querschnitt durch den Spülmaschineninnenraum erhält, um valide Aussagen erhalten zu können. Der Produktionsreinigungsvalidierung stehen drei Probennahmeverfahren zur Verfügung:
• Placebo-Methode: Hierbei wird eine Placebocharge nach der Reinigung des Vorproduktes hergestellt. Potenzielle Verunreinigungen sollen dabei auf die Placebocharge übertragen werden.
Swab-Methode (Wischmethode): Hierbei wird mit einem Schwamm, der an ein Ohrenstäbchen erinnert (Swab), an der produktberührenden Oberfläche ein potenzieller Substanzrückstand abgewischt, um anschließend weiter analysiert zu werden. Diese Methode ist besonders für gut zugängliche Probennahmestellen geeignet.
Rinse-Methode (Spülmethode): Hierbei wird, gerade bei schwer zugänglichen Probennahmestellen, ein potenzieller Substanzrückstand von der produktberührenden Oberfläche gespült und anschließend die dabei gewonnene Rinse-Lösung weiter analysiert.

Leitsubstanz festlegen

Im analytischen Labor, wo es hauptsächlich um Glasgeräte geht, empfiehlt sich immer die Rinse-Methode, da bei Messkolben und Pipetten beispielsweise ein Swabben nicht möglich ist. Auch die Auswahl der Leitsubstanz oder Leitsubstanzgruppen ist ein wesentlicher Bestandteil der Risikoanalyse. Substanzen können zu Gruppen oder Klassen zusammengefügt werden. Für jede Substanzklasse wird eine repräsentative Substanz als Leitsubstanz bestimmt, mit der die Validierung stellvertretend für alle Substanzen durchgeführt wird. Wichtig ist: Je genauer und gewissenhafter die Risikoanalyse erstellt wurde, desto einfacher und effizienter ist in der Regel die Validierung.

Der Validierungsplan legt die Reihenfolge der Aktivitäten fest und gibt das Validierungsformat vor. Um den Erfolg der Reinigungsvalidierung zu verifizieren, müssen in drei aufeinanderfolgenden Spülläufen jeweils positive Ergebnisse erzielt werden. Unter positiven Ergebnissen verstehen sich dabei Ergebnisse innerhalb der vorher festgelegten Akzeptanzkriterien. Es versteht sich von selbst, dass die Reinigung exakt nach SOP durchgeführt werden muss. Dies ermöglicht ein zeitnahes Eingreifen bei Abweichungen, die wiederum detailliert dokumentiert werden sollten.

Die Ergebnisse der Reinigungsvalidierung werden in einem Bericht zusammengefasst, die Abweichungen bewertet und ein Revalidierungszeitraum festgelegt.

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