Mikrogliazellen – Wächter und Müllabfuhr des Gehirns

Mikrogliazellen sind die Immunzellen des Gehirns. Sie übernehmen eine Doppelfunktion: Sie sind Wächter und Müllabfuhr zugleich, spüren Krankheitserreger, Zellreste oder schädliche Ablagerungen auf und beseitigen sie. Ihre zahlreichen beweglichen Fortsätze tasten das Hirngewebe rund um die Uhr ab.

„Man kann sich Mikroglia wie einen Tintenfisch vorstellen, der mit seinen Tentakeln ständig seine Umgebung überprüft“, erklärt Prof. Madry. „Diese Beweglichkeit ist im Gehirn einzigartig, aber bisher wussten wir nicht genau, wie sie funktioniert.“

Doppelt wichtig: Das Schlüsselprotein CLIC1

In der aktuellen Studie konnte das Team um Madry – mit Ali Rifat und Tom Bickel in federführender Rolle – zeigen, dass das Protein CLIC1 (Chloride Intracellular Channel 1) in Mikrogliazellen gleich zwei entscheidende Mechanismen steuert.

Zum einen kontrolliert CLIC1 die Beweglichkeit der Mikroglia-Fortsätze und damit die Effizienz ihrer Wächterfunktion. Besonders im frühen Stadium einer Alzheimer-Erkrankung ist das von Bedeutung, da die Immunzellen lösliches Amyloid-beta beseitigen können, bevor schädliche Plaques entstehen.

„Ohne CLIC1 verlieren die Zellen ihre typische Verästelung und ihre Fähigkeit, das Gewebe zu überwachen. Dadurch können sie schädliche Veränderungen, etwa alzheimertypische Amyloid-beta-Ablagerungen, weniger effektiv erkennen und beseitigen“, erklärt Madry.

Zum anderen beeinflusst CLIC1 die Freisetzung entzündungsfördernder Botenstoffe. Unter normalen Bedingungen schützt diese Entzündungsreaktion das Gehirn vor weiteren Schäden. Bei Alzheimer jedoch gerät das System aus dem Gleichgewicht: Mikrogliazellen werden überaktiv und setzen zunehmend entzündliche Stoffe frei – was den Krankheitsverlauf weiter beschleunigt.

„Die Mikroglia verlieren ihre Balance. Statt zu schützen, beginnen sie, Nervenzellen zu schädigen“, so Madry. „Wir konnten zeigen, dass CLIC1 den Entzündungs-Komplex NLRP3 in Mikroglia steuert. Dieser ist bei Alzheimer und anderen entzündlichen Erkrankungen des Nervengewebes überaktiviert und maßgeblich für diese Fehlsteuerung verantwortlich. Wenn man CLIC1 blockiert, kann man die übermäßige Entzündungsreaktion stoppen.“

Neue Therapieansätze bei Alzheimer: CLIC1 gezielt beeinflussen

Von großer medizinischer Bedeutung ist die Übertragung der Erkenntnisse aus Tiermodellen auf menschliche Mikroglia. Dafür nutzte das Forschungsteam Stammzellen und menschliches Hirngewebe, das im Rahmen unvermeidlicher Operationen unter strengen ethischen Auflagen für die Forschung bereitgestellt wurde. Die Ergebnisse eröffnen zwei mögliche Therapieansätze – je nach Krankheitsphase:

Frühe Phase: Mikroglia stärken

In frühen Stadien könnte die CLIC1-gesteuerte Beweglichkeit der Mikroglia gezielt unterstützt werden, um deren natürliche Wächterfunktion zu fördern. So ließen sich giftige Amyloid-beta-Spezies frühzeitig erkennen und abbauen, bevor sie größeren Schaden anrichten.

Späte Phase: Entzündung bremsen

Im fortgeschrittenen Stadium dagegen könnte eine gezielte Blockade von CLIC1 helfen, übermäßige Entzündungsprozesse zu dämpfen. Auf diese Weise ließen sich Nervenentzündungen verlangsamen und das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung möglicherweise bremsen.

„CLIC1 kommt im menschlichen Gehirn fast ausschließlich in Mikroglia vor. Das eröffnet die Möglichkeit, Behandlungen zu entwickeln, die nur gezielt in diesen Zellen wirken. So könnten Nebenwirkungen minimiert werden“, betont Madry.

Immunzellen als Schlüssel zur Therapie

„De facto gibt es keine neurologische Erkrankung, an der Mikroglia nicht beteiligt sind“, erklärt Madry weiter. „Ihre Fähigkeit, Entzündungen zu initiieren und zu regulieren, macht sie zu einer der wichtigsten Stellschrauben im Krankheitsverlauf. Wenn wir sie verstehen und gezielt beeinflussen, können wir den Verlauf von Alzheimer entscheidend verändern.“

Das Forschungsteam arbeitet derzeit an einem Alzheimer-Mausmodell ohne CLIC1, um die Rolle des Proteins in den verschiedenen Krankheitsphasen noch genauer zu untersuchen. Parallel dazu werden die Ergebnisse an menschlichem Hirngewebe überprüft – ein entscheidender Schritt, um die Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen.

Originalpublikation:
Rifat, A., Bickel, T., Kreis, P., Trimbuch, T., Onken, J., Ivanov, A., Albertini, G., Beule, D., Mazzanti, M., … Madry, C. (2025). The chloride intracellular channel 1 (CLIC1) is essential for microglial morphodynamics and neuroinflammation. Science Advances, 11(43). https://doi.org/10.1126/sciadv.ads9181

Quelle: Alzheimer Forschung Initiative e.V.