Hederagenin bindet an Schmerzregulationsrezeptor

Hederagenin ist der Aglykonanteil zahlreicher Saponine, die in Efeu (Hedera helix) vorkommen. Extrakte aus Efeu sind in der Phytomedizin aufgrund ihrer krampflösenden und schmerzlindernden Wirkung bekannt. Auf der Suche nach selektiven Inhibitoren des für die menschliche Schmerzregulation relevanten Proteins Neuropeptid-FF-Rezeptor 1 stießen die Forscher auf die Erkenntnis, dass Hederagenin hierfür besonders geeignet ist. Ihre Ergebnisse haben sie nun in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie International Edition veröffentlicht.

Schmerzübertragung hemmen

Der Neuropeptid-FF-Rezeptor 1 (NPFFR1) ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), der an der Signalübertragung verschiedener physiologischer Prozesse im menschlichen Körper beteiligt ist. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass dieses Protein vor allem im Rückenmark und in Bereichen des Gehirns vorkommt, die mit der Schmerzwahrnehmung in Verbindung stehen. Das Blockieren dieses Rezeptors könnte zur Behandlung von chronischen Schmerzen beitragen. Bislang war dies nicht möglich, da NPFFR1 viele ähnliche Verwandte hat.

Substanzen mithilfe von Screeningplattform getestet

Zwei Wissenschaftler aus Beck-Sickingers Arbeitsgruppe testeten Tausende von Substanzen. Michael Schaefer, Professor für Pharmakologie an der Medizinischen Fakultät, stellte eine Screening-Plattform zur Verfügung. Die Forschenden stießen dabei auf die natürlich vorkommende Substanz Hederagenin. Sie charakterisierten den Bindungsmechanismus des Inhibitors in detaillierten In-vitro-Studien. Die Computermodellierung des dreidimensionalen Rezeptor-Inhibitor-Komplexes durch die Gruppe von Professor Jens Meiler am Institut für Wirkstoffforschung bestätigte diese Erkenntnis.

Ein Ansatz, um chronische Schmerzen zu verstehen

„Diese Ergebnisse leisten einen wichtigen Beitrag zum Verständnis des Aktivierungsmechanismus von NPFFR1 und könnten die rationale Entwicklung zukünftiger Therapeutika für chronische Schmerzen erleichtern. Sie zeigen die Bedeutung der Grundlagenforschung für die Anwendung von Forschungsergebnissen“, sagt Professorin Beck-Sickinger.

Die Arbeit wurde im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1423 „Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und -Signalgebung“ durchgeführt. Dieser Forschungserfolg war nur durch die enge Zusammenarbeit der verschiedenen Arbeitsgruppen an der Universität Leipzig möglich, wie es durch einen solchen Sonderforschungsbereich unterstützt wird.

Originalpublikation:
Beck-Sickinger, A., et al. (2024). Hederagenin is a Highly Selective Antagonist of the Neuropeptide FF Receptor 1 that Reveals Mechanisms for Subtype Selectivity. Angewandte Chemie International Edition. doi.org/10.1002/anie.202417786

Quelle: Universität Leipzig