KI unterstützt die Wirkstoffsuche

Nach der Trainingsphase war die KI in der Lage, chemische Strukturformeln zu erzeugen, die möglicherweise als besonders wirksame Medikamente dienen könnten. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift Cell Reports Physical Science veröffentlicht.

Chemisches Sprachmodell inspiriert durch ChatGPT

In der Studie der Universität Bonn kam ein ähnliches Modell zum Einsatz – ein chemisches Sprachmodell. Die KI gibt jedoch keine Texte, sondern chemische Verbindungen aus. Diese könnten sich durch eine besondere Eigenschaft auszeichnen: die Fähigkeit, an zwei unterschiedliche Zielproteine zu binden. Im menschlichen Körper könnten solche Verbindungen zum Beispiel zwei Enzyme gleichzeitig hemmen.

Gesucht: Wirkstoffe mit Mehrfachwirkung

„In der Pharmaforschung sind derartige Wirkstoffe aufgrund ihrer Polypharmakologie sehr begehrt", erklärt Prof. Dr. Jürgen Bajorath. Er leitet am Lamarr-Institut für maschinelles Lernen und Künstliche Intelligenz den Bereich KI in den Lebenswissenschaften sowie das Life Science Informatics-Programm am b-it (Bonn-Aachen International Center for Information Technology) der Universität Bonn. „Da sie mehrere intrazelluläre Prozesse und Signaltransduktionswege zugleich beeinflussen, sind sie oft besonders wirksam - etwa im Kampf gegen Krebs." Zwar ließe sich dieser Effekt auch durch die Kombination verschiedener Medikamente erreichen, doch dabei bestünde das Risiko unerwünschter Wechselwirkungen. Zudem werden unterschiedliche Wirkstoffe im Körper oft unterschiedlich schnell abgebaut, was die gemeinsame Verabreichung erschwert.

Wirkstoffe mit doppeltem Ziel: Zwei Proteine gleichzeitig hemmen

Schon ein Molekül zu entwickeln, das spezifisch auf ein einzelnes Zielprotein wirkt, sei eine Herausforderung. Noch komplexer wird es, Verbindungen zu entwerfen, die eine „doppelte Wirkung“ entfalten. Chemische Sprachmodelle könnten hierbei künftig helfen.

Während ChatGPT auf Milliarden von Textseiten trainiert wird, um Sätze zu bilden, arbeiten chemische Sprachmodelle mit vergleichsweise kleineren Datensätzen. Diese Modelle werden mit Texten gefüttert, die zum Beispiel aus sogenannten SMILES-Strings bestehen.

Trainingsprozess: KI lernt von Molekülpaaren

Diese Strings stellen die Struktur organischer Moleküle als Abfolge von Buchstaben und Symbolen dar. „Wir haben unser chemisches Sprachmodell nun mit Paaren von Strings trainiert", erläutert Sanjana Srinivasan aus der Arbeitsgruppe von Prof. Bajorath.  „Einer davon beschrieb jeweils ein Molekül, von dem wir wissen, dass es nur gegen ein Zielprotein wirkt. Der zweite stand dagegen für eine Verbindung, die neben diesem Protein zusätzlich noch ein zweites Zielprotein beeinflusst."

KI erfasst chemische Zusammenhänge

Das Modell wurde mit über 70.000 dieser String-Paare trainiert. Dadurch erwarb es ein implizites Verständnis darüber, wie sich normale Wirkstoffe von solchen mit doppelter Wirkung unterscheiden. „Wenn wir es danach mit einer Verbindung gegen ein Zielprotein fütterten, schlug es auf dieser Basis Moleküle vor, die nicht nur gegen dieses Protein, sondern auch noch ein weiteres wirken sollten", so Bajorath.

Die Verbindungen mit doppelter Wirkung richten sich oft gegen Proteine, die sich ähneln und im Körper ähnliche Funktionen erfüllen. In der Forschung sucht man jedoch auch nach Wirkstoffen, die ganz verschiedene Klassen von Enzymen oder Rezeptoren beeinflussen. Um die KI auf diese anspruchsvollere Aufgabe vorzubereiten, wurde nach der allgemeinen Lernphase ein Feintuning durchgeführt. Dabei wurde dem Modell mit speziellen Trainings-Paaren beigebracht, gegen welche unterschiedlichen Proteinklassen die vorgeschlagenen Verbindungen wirken sollten. Das lässt sich vergleichen mit der Anpassung von ChatGPT, das statt eines Sonetts einen Limerick erzeugen soll.

Neue Möglichkeiten für die Pharmaforschung

Nach dem Feintuning erzeugte das Modell tatsächlich Moleküle, die nachweislich gegen die gewünschten Kombinationen von Zielproteinen wirkten. „Das zeigt, dass das Verfahren funktioniert", sagt Bajorath. Besonders spannend ist für ihn jedoch nicht, dass die KI sofort neue, überlegene Verbindungen findet.  „Interessanter ist aus meiner Sicht, dass die KI oft chemische Strukturen vorschlägt, an die die meisten Chemiker auf Anhieb gar nicht denken würden", betont er. „Sie generiert gewissermaßen ‚out-of-the-box‘-Ideen und kommt so auf originelle Lösungen, die die Pharma-Forschung zu neuen Ansätzen inspirieren können."

Originalpublikation: Sanjana Srinivasan and Jürgen Bajorath: Generation of Dual-Target Compounds Using a Transformer Chemical Language Model; Cell Reports Physical Science; https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2024.102255

Quelle: Universität Bonn