Krebszellen zeichnen sich durch unkontrollierte Zellteilungen aus, die durch einen besonders hohen Zell- und Energiestoffwechsel ermöglicht werden. Für die Bildung von immer wieder neuen Zellen müssen zudem ausreichend DNA-Bausteine und Fette für neue Zellmembranen bereitgestellt werden. Diese abnorme Hochregulierung der zentralen Stoffwechselwege unterscheidet solche Zellen von normalen Zellen und bildet daher einen guten Angriffspunkt für Therapeutika. Die meisten etablierten Krebsmedikamente beeinflussen direkt oder indirekt den hyperaktiven Tumorstoffwechsel, was in der Konsequenz zum Absterben der teilungsfreudigen Zellen führt. Wirkstoffe gegen Krebs können beispielsweise die Aufnahme von Zucker in die Zellen blockieren oder bestimmte Enzyme hemmen, die zur Energiegewinnung gebraucht werden oder die zur Produktion von Fettsäuren unerlässlich sind. Da jeder Zellteilung zunächst eine Verdopplung des Erbguts vorangeht, ist auch die Blockade der DNA-Biosynthese und der Zellteilung selbst ein gutes Angriffsziel für Antikrebsmittel.

Wirkung auf Prostatakrebszellen erfasst

Ganz konkret bewirken die verschiedenen Tumor- Inhibitoren, dass die Krebszellen – je nach eingesetztem Wirkstoff – bestimmte Zwischenprodukte ihres Stoffwechsels nicht mehr ausreichend bilden können. Diese Stoffwechselprodukte, die Metaboliten, der Tumorzellen bilden in ihrer Gesamtheit ein ganz spezifisches Muster oder Metabolitenprofil. (Die Ermittlung solcher Metabolitenprofile, also die Bestandsaufnahme aller Zell- oder Gewebe-Metaboliten (Metabolomik) ist beispielsweise mit massenspektrometrischen Methoden möglich.) Laut Hypothese der Hallenser Wissenschaftler sollten jene Wirkstoffe, die in den Krebszellen die gleichen Zielproteine attackieren, dort auch ähnliche Metabolitenprofile hervorrufen. Zur Bestätigung dieser Annahme applizierten sie 38 verschiedene zelltoxische Substanzen mit bereits bekannter Wirkungsweise – darunter einige zurzeit eingesetzte Krebsmedikamente – auf Prostatakrebszellen und erfassten anschließend die Metabolitenprofile der behandelten Zellen.

Auf diese Weise zeigte sich, dass Tumor-Inhibitoren mit gleichen Wirkmechanismen ähnliche Metabolitenprofile hervorrufen, und die Metabolitenmuster der behandelten Tumorzellen konnten den getesteten Krebsmedikamenten zugeordnet werden. Diese Zusammenhänge zwischen der Wirkungsweise eines Medikaments und dessen metabolischem Fingerabdruck in den behandelten Krebszellen wurden als Trainingseinheiten an die KI gegeben. Anschließend applizierten die Hallenser Forschenden pflanzliche Naturstoffe mit gesicherten krebshemmenden Eigenschaften auf die Prostatakrebszellen und erstellten auch hier die entsprechenden Metabolitenprofile.

Mit Hilfe des maschinellen Lernens konnten sie so die Wirkungsweise der neuen Wirkstoffe sicher vorhersagen. So blockieren beispielsweise Triterpene wie 11-Keto-β-Boswelliasäure aus dem Weihrauch, die Maslinsäure als Bestandteil des Olivenöls und die Betulinsäure aus der Birkenrinde den Energiestoffwechsel der Krebszellen und töten sie damit ab. Die maschinellen Wirkungs-Vorhersagen aus dem Mustertraining des Prostatakrebsmodells wurden anschließend auch an Brustkrebs- und Ewing-Sarkom-Zellmodellen getestet, wo sie ebenfalls gute, allerdings weniger exakte Vorhersagen lieferten, da die KI nicht an diesen Zelltypen trainiert wurde.

Ausblick

Die Kombination aus Metabolomik und KI sei eine hervorragende Methode, um die Wirkungsweise von zellabtötenden Naturstoffen besser vorherzusagen und damit die Entwicklung von neuen Krebsmedikamenten zu beschleunigen, so das Fazit der Hallenser Wissenschaftler. Das beschriebene Verfahren ist zudem geeignet, die Wirkungsweise von bereits eingesetzten Chemotherapeutika noch genauer zu verstehen und eventuell noch unbekannte physiologische Wirkungen oder Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufzudecken. Das kann besonders hilfreich für den Einsatz von verschiedenen Antitumormitteln bei Kombinations-Chemotherapien sein. Die Vorhersagekraft dieses Ansatzes kann weiter verbessert werden, wenn die Anzahl der Trainingssätze erhöht und auf weitere Trainingsmedikamente und andere Krebszelltypen ausgeweitet wird.

Publikation:
M. Saoud, J. Grau, R. Rennert, T. Mueller, M. Yousefi, M. D. Davari, B. Hause, R. Csuk, L. Rashan, I. Grosse, A. Tissier, L. A. Wessjohann, G. U. Balcke, Advancing Anticancer Drug Discovery: Leveraging Metabolomics and Machine Learning for Mode of Action Prediction by Pattern Recognition. Advanced Science 2024, 11, 2404085. https://doi.org/10.1002/advs.202404085

Quelle: Institut für Pflanzenbiochemie