Metastasen: Von der Primärtumor-Lösung bis zur Ansiedlung

Verlassen Tumorzellen den ursprünglichen Gewebeverband und siedeln sich in entfernten Organen an, spricht man von der Metastasierung des Primärtumors. Da in den meisten Fällen nicht der Primärtumor, sondern Metastasen die Ursache krebsbedingter Todesfälle sind, ist ein grundlegendes Verständnis für die Überwindung körpereigener Hürden entscheidend für erfolgreiche Therapien.

Um Metastasen zu bilden, müssen Tumorzellen:

• sich vom Primärtumor lösen,
• in den Blutkreislauf gelangen,
• durch den Kreislauf wandern,
• sich in kleinen Blutgefäßen festsetzen,
• diese verlassen (Extravasation),
• und schließlich neues Gewebe besiedeln.

Obwohl bekannt ist, dass mechanische Eigenschaften den Erfolg der Metastasierung beeinflussen, blieben die zugrunde liegenden Mechanismen bislang unklar.

Mechanische Analyse von Tumorzellen

Ein interdisziplinäres Team aus Biologen, Metastase-Expertinnen und Physikerinnen hat unter Beteiligung des Max-Planck-Zentrums für Physik und Medizin (MPZPM) und des Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg (INSERM/Unistra, CRBS) die physikalischen Einschränkungen untersucht, denen Tumorzellen auf dem Weg zur Metastasierung ausgesetzt sind. Unter der Leitung von Prof. Jacky G. Goetz, Prof. Jochen Guck und Dr. Salvatore Girardo werden Tumorzellen als Objekte mit bestimmter Größe und Verformbarkeit betrachtet, die mechanischen Kräften ausgesetzt sind, während sie durch das Kreislaufsystem wandern und in das Gewebe eindringen.

Das Team fokussiert sich insbesondere auf die viskoelastischen Eigenschaften der Zellen. Zellen reagieren sowohl elastisch als auch viskos auf Kräfte:

Viskoses Verhalten: Bei langsamer Krafteinwirkung verformen sie sich allmählich, wie eine Flüssigkeit.

Elastisches Verhalten: Bei schneller Krafteinwirkung springen sie in ihre ursprüngliche Form zurück, ähnlich einer Feder.

Innovative Methoden für neue Erkenntnisse

Tumorzelle, die in einem intersomatischen Gefäß im Zebrafischembryo festsitzt. © V. Gensbittel, J.Goetz

Sie nutzen zwei eigens entwickelte biophysikalische Werkzeuge: Hydrogelkügelchen, die das elastische Verhalten von Zellen nachahmen, und modifizierte Zellen, die spezifische viskoelastische Profile aufweisen. Die Kombination dieser Systeme mit in vivo-Bildgebung in zwei Tiermodellen (Zebrabärbling und Maus) ermöglicht es dem Team, deren Verhalten im Kreislaufsystem zu verfolgen. Die Forscher*innen zeigen, dass die Viskosität und nicht etwa die Elastizität entscheidet, ob zirkulierende Objekte in kleine Gefäße gelangen, wo sie zum Stillstand kommen, und wie sie extravasieren und in das umliegende Gewebe eindringen. Auch demonstrieren sie, dass die Viskosität für eine effiziente Extravasation erforderlich ist, indem sie Endothelien, wie die der Blutgefäße umgestaltet. Gleichzeitig wiesen sie nach, dass mechanische Eigenschaften, die die Extravasation unterstützen, nicht zwangsläufig das spätere Wachstum von Metastasen fördern.

In Kombination mit in-vivo-Bildgebung in Zebrabärbling- und Mausmodellen konnten die Forschenden die Zellbewegung im Kreislaufsystem beobachten. Sie fanden heraus:

• Die Viskosität, nicht die Elastizität, entscheidet darüber, ob zirkulierende Zellen in kleinen Gefäßen anhalten und extravasieren.
• Viskosität ist entscheidend, um das Endothel der Blutgefäße zu remodeln und eine effiziente Extravasation zu ermöglichen.
• Mechanische Eigenschaften, die die Extravasation fördern, korrelieren nicht zwingend mit dem Wachstum der Metastasen.

„Unsere Arbeit identifiziert die Zellviskosität als einen wichtigen mechanischen Parameter, der mehrere Schritte des Metastasierungsprozesses in Blutgefäßen steuert“, sagt Girardo, Leiter der Core Facility Lab-on-a-Chip am MPZPM. „Wir konnten belegen, dass die mechanischen Eigenschaften, die Tumorzellen dabei helfen, den Blutkreislauf zu verlassen, im Widerspruch zu den Eigenschaften stehen können, die ihr späteres Wachstum an entfernten Stellen unterstützen. Dies deutet darauf hin, dass eine mechanische Anpassung während der Metastasierung notwendig sein könnte“, ergänzt Goetz.

Perspektiven für die Krebsforschung

Die Ergebnisse eröffnen neue Wege, Krebs mechanisch zu bekämpfen. „Diese Arbeit ist tief in Gucks Vision verwurzelt“, so Girardo und Goetz. „Er war fest davon überzeugt, dass man medizinische Herausforderungen aus einer neuen physikalischen Perspektive angehen und diese mit biologischem Verständnis kombinieren sollte, um ein umfassenderes Bild von Krankheiten zu erhalten. Diese Denkweise inspiriert uns weiterhin, da sie die Tür zu wirklich neuartigen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen öffnet.“

Methode im Detail

Die Studie integriert Methoden aus der Biophysik:

• Abteilung von Jochen Guck (MPZPM)
• Labor von Jacky Goetz (INSERM/University of Strasbourg)
• D. Müller (ETH Zürich, Department of Biosystems Science and Engineering)

Zellähnliche Mikrogelpartikel wurden in der Core Facility Lab-on-a-Chip (MPZPM, Dr. Salvatore Girardo, EU-Projekt FLAMIN-GO) eingesetzt. Die in-vivo-Bildgebung in Zebrabärbling- und Mausmodellen wurde mit klassischen Metastasierungsassays kombiniert.

Publikation:
Gensbittel, V., Yesilata, Z., Bochler, L., et al. (2026). Cell viscosity influences haematogenous dissemination and metastatic extravasation of tumor cells. Nature Materials (2026). DOI:10.1038/s41563-025-02462-w

Quelle: Max-Planck-Institut für die Physik des Lichts