Life Sciences Innovations

Neues Mausmodell

zum Test von Krebsmedikamenten
Nur jedes zwanzigste Krebsmedikament schafft den Weg vom Labor bis zur Zulassung als Arzneimittel. Dabei fallen die meisten neuen Wirkstoffe erst in späten Phasen der klinischen Entwicklung durch, was die exorbitant hohen Entwicklungskosten von 500…600 Mio. Euro pro Medikament erklärt. Um bereits früher erkennen zu können, ob ein neuer Wirkstoff den Krebs wirkungsvoll bekämpft und welche Nebenwirkungen zu erwarten sind, hat eine Forschergruppe unter Federführung der Goethe-Universität Frankfurt nun ein neues Mausmodell entwickelt.

In Kooperation mit den Firmen Bayer Schering Pharma und Taconic Artemis simulierten die Forscher als erstes die Ausschaltung eines der derzeit attraktivsten Ziel-Gene für neue Krebsmedikamente. Sie konnten nachweisen, dass Krebszellen dadurch an der ungehemmten Teilung gehindert werden, während gesunde Zellen kaum Schaden nehmen. Die Studie erscheint in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications.

Das derzeit intensiv erforschte Krebs-Gen, die Polo-like-Kinase 1 (Plk1), spielt eine zentrale Rolle bei der Zellteilung. Bisher konnte man allerdings im Mausmodell nicht erforschen, was passiert, wenn man es ausschaltet, da dieses Gen für die embryonale Entwicklung unverzichtbar ist. Die Forscher um Prof. Klaus Strebhardt vom Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsklinik Frankfurt ersannen deshalb eine Methode, das Gen zu einem beliebigen Zeitpunkt der Entwicklung – und nicht schon von vornherein – stillzulegen. Sie schleusten dazu in die Zellen der Mäuse kurze RNA-Abschnitte von etwa 20...22 Basenpaaren Länge ein, die verhindern, dass von dem Krebs-Gen abgelesene Informationen in Proteine umgesetzt werden. Diese als RNA-Interferenz bekannte Methode entwickelten die Forscher weiter zu einem induzierbaren System: Es ist so konstruiert, dass die Expression von Plk1-spezifischer RNA und damit die Stilllegung des Gens erst durch das Antibiotikum Doxyzyklin induziert werden. So können die Mäuse heranwachsen und das betreffende Gen wird erst im Erwachsenenalter durch Doxyzyklin abgeschaltet (Knockdown des Gens).

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Das Mausmodell (Plk1-iKD-Tiere) entwickelte die Arbeitsgruppe von Prof. Strebhardt in Kooperation mit den Firmen Bayer Schering Pharma und Taconic Artemis. Anschließend wurden die Mäuse phänotypisch charakterisiert. Dies geschah in Kooperation mit der German Mouse Clinic (Helmholtz-Zentrum München) und den beiden Münchener Universitäten sowie den Universitäten in Gießen und Hamburg.

Nur für Krebszelle schädlich

„Erstaunlicherweise haben wir trotz effizientem Knockdown von Plk1 in verschiedenen Geweben der Maus nach sechswöchiger Gabe von Doxyzyklin keine massiven strukturellen oder funktionellen Anomalien entdeckt“, so Strebhardt. „Diese Beobachtung steht im diametralen Gegensatz zur Rolle von Plk1 in Krebszellen unterschiedlichen Ursprungs, die durch Hemmung von Plk1 in kurzer Zeit die Teilungsaktivität einstellen und in die Apoptose gehen.“ Um den überraschenden Befund der Plk1-iKD-Tiere weiter zu überprüfen, untersuchten die Forscher unterschiedliche primäre Zellen in Kultur unter kontrollierten Bedingungen. Sie wurden, wie zuvor im Tierversuch, durch RNA-Interferenz in ihrer Plk1-Expression gehemmt und analysiert. Auch in diesem System bestätigten sich die Ergebnisse der Tierversuche: Im Gegensatz zu Tumorzellen hängen gesunde Zellen nur in sehr geringem Maße von der Plk1-Expression ab. Insofern schadet es auch gesunden Zellen kaum, wenn das Plk1-Gen stillgelegt wird, während die Krebszellen gezielt bekämpft werden.

„Induzierbare RNAi-basierte Mausmodelle stellen eine attraktive Möglichkeit dar, Genexpression reversibel zu kontrollieren, um die gezielte Inaktivierung von Genen zu studieren. Unsere Arbeit ist eine Machbarkeitsstudie, die der Frage nachgeht, ob induzierbare RNAi-basierte Mausmodelle geeignet sind, die Toxizität von zielgerichteten Krebsmedikamenten vorherzusagen“, erklärt Klaus Strebhardt. „Die ähnlichen Ergebnisse des Plk1-Knockdowns in transgenen Tieren und kultivierten primären Zellen haben die präklinische Relevanz und den prädiktiven Nutzen des induzierbaren iKD-Mausmodells validiert. Dieses neue Tiermodell liefert Informationen über Mechanismus-basierte Toxizitäten, die als Ergebnis der pharmakologischen Hemmung von Plk1 auftreten können. Unsere Vorgehensweise ist auf viele andere Krebs-relevante Ziel-Gene übertragbar.“

Die Studie wurde maßgeblich von der Carls-Stiftung, der Else-Kröner-Fresenius-Stiftung und der Deutschen Krebshilfe gefördert. Weitere Informationen: Prof. Klaus Strebhardt, Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsklinik Frankfurt, Campus Niederrad, E-Mail: Strebhardt@em.uni-frankfurt.de.

Publikation

Raab, M. et al.: Toxicity modeling of Plk1-targeted therapies in genetically engineered mice and cultured primary mammalian cells, Nature Communications, 19.7. 2011 Doi: 10.1038/ncomms1395

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