Mikroreaktor-HPLC-Kombination plus MS

Neuartige Analytik vereinfacht Weg beim Katalysator-Design

Die Autoren stellen eine Kombination aus einem gepackten Mikroreaktor und Mini-HPLC vor, um das geeignete Katalysator-Design zu finden.

Bild 1: Mit dem Einsatz neuer, miniaturisierter Synthese- und Analysemethoden lässt sich Frustration vermeiden. © Universität Leipzig

Das geeignete Katalysator-Design zu finden, gestaltet sich oft sehr mühsam und aufwändig. Eine neue Kombination aus einem gepackten Mikroreaktor und miniaturisierter HPLC mit unmittelbar anschließender massenspektrometrischer Analyse könnte diesen Weg zukünftig jedoch entscheidend vereinfachen.

Für den Synthesechemiker ist die Organokatalyse, also die Katalyse mittels kleiner organischer Moleküle, kaum mehr wegzudenken. Die oftmals einfache Handhabung, die leichte Verfügbarkeit und die geringe Toxizität dieser Katalysatoren machen sie zu wertvollen Mitteln für die Synthese komplexer Strukturen mit hoher Enantiomerenreinheit.

Werden sie an eine stationäre Phase gebunden, lassen sich diese Organokatalysatoren noch effizienter nutzen, da auf eine nachfolgende Abtrennung dieser aus dem Reaktionsgemisch verzichtet werden kann. Ob der Katalysator jedoch nach einer Immobilisierung noch die gewünschte Aktivität aufweist, lässt sich trotz zahlreicher Studien nicht immer voraussagen. Neben der katalytischen Einheit selbst können nun zusätzlich die Verlinkungsstruktur sowie das Trägermaterial Einfluss auf Produktivität und Enantioselektivität nehmen. Somit ist die Suche nach dem für die Reaktion geeigneten Katalysatordesign immer noch eine Vorgehensweise ganz nach dem Prinzip Trial-and-Error. Bedenkt man zusätzlich, dass zum Testen der neu entworfenen katalytischen Materialien oft einige Gramm notwendig sind, ist dies für den synthetischen Chemiker mit einem enormen Aufwand verbunden, da besonders deren Herstellung etliche Arbeitsschritte beinhalten kann.

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Einen Ansatz für die Lösung dieses Problems könnte nun eine im Arbeitskreis von Prof. Dr. Belder (Universität Leipzig) neu vorgestellte Lab-on-a-Chip-Technologie liefern, welche die Vorteile des Einsatzes von Mikroreaktoren und miniaturisierter HPLC vereint.

Partikel auf kleinstem Raum

In der modernen Chemie findet die Mikroreaktortechnik zunehmend verbreiteten Einsatz. Diese im kontinuierlichen Fluss betriebenen Mikroreaktoren können aus einer Vielzahl von Materialien bestehen (zum Beispiel Stahl, Glas, Silizium oder Polymer-Verbundmaterialien) und bieten so einige Vorteile gegenüber ihren großen „Verwandten“, wie der klassische Strömungsrohrreaktor oder der Glasrundkolben. Vor allem durch ihr großes Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis besitzen sie hohe Wärmeaustauschkoeffizienten sowie eine genauere Beeinflussbarkeit wichtiger lokaler Reaktionsparameter (wie Massefluss, Temperatur, Misch- und Reaktionszeit) und bieten somit eine sehr gute Kontrolle der Reaktionskinetik. Sie eignen sich ideal zur sicheren Prozessführung und -entwicklung und arbeiten dabei gleichzeitig ressourcenschonend und sicher. Industrielle Anwendung finden Mikroreaktoren dann anschließend meist durch ein Up-Scaling (Maßstabsvergrößerung) oder durch eine Vervielfachung und Parallelschaltung von Katalysatoreinheiten.

Eine der größeren Herausforderungen ist der Umgang mit Feststoffen in Mikroreaktoren. Um ein Verstopfen zu vermeiden, bedarf es der richtigen Strategie in der Handhabung. Nach dem Vorbild der technischen Chemie zeigt sich auch hier eine Fixierung poröser sphärischer Materialien als besonders geeignet. Dazu wurden in den Glasmikrochips poröse Polymereinheiten genutzt, welche mittels Photopolymerisation an beliebige Stellen eingebracht werden konnten. Diese wirken wie Siebe zum Rückhalt der zu untersuchenden, mit Organokatalysatoren funktionalisierten Silica-Partikel während der kontinuierlichen Betriebsweise des Reaktors.

Direkt anschließende On-line-Analytik

Ein essenzieller Aspekt bei der Entwicklung neuer Katalysatoren ist die Ermittlung wichtiger Prozessparameter wie zum Beispiel des Umsatzes oder der Selektivität. Wie in der klassischen Prozessanalytik ist eine In-situ-Überwachung, bei welcher Analysenergebnisse in quasi Echtzeit erhalten werden, besonders sinnvoll. Gerade dies gelingt mit integrierten Chiplaboratorien besonders elegant, indem die chemische Synthese und Analyse auf einem Substrat vereint wird. Der oben beschriebene Katalyse-Chip besitzt dazu unmittelbar angrenzend eine HPLC-Funktionalität in Form einer gepackten HPLC-Säule. Damit lässt sich mittels einer Ventilsteuerung außerhalb des Chips das erhaltene Reaktionsgemisch auf die HPLC-Säule auftragen und anschließend diskontinuierlich nach seinen Komponenten auftrennen (s. Bild 2).

Die wichtigsten Informationen in kurzer Zeit

Bild 2: Miniaturisiertes Labor auf einem Chip (oben im Foto) mit integrierter ESI-Emitterspitze und zwei gepackten Säulen (gepacktes Reaktorbett und 35 mm HPLC-Säule). Rechts: Die Funktionsweise der Kombination aus Mikrosynthese und HPLC/MS-Analyse. © Universität Leipzig

Durch Zuschleifen und Oberflächenmodifizieren des Glaschips am Säulenauslass wird eine Emitterspitze zur Elektrospray-Ionisierung erhalten. So lässt sich die Chip-HPLC direkt mit der MS koppeln, ohne dass Bandenverbreiterungseffekte durch zusätzliche Transfer- und Totvolumina entstehen. Dies ermöglicht eine genaue Identifizierung der einzelnen Komponenten der Reaktionslösung selbst in verschwindend geringen Peakvolumina.

Damit lassen sich in sehr kurzer Zeit eine Vielzahl an wertvollen Reaktionsparametern aufzeichnen. Die gewonnenen Informationen zu reaktionsspezifischem Umsatz und Ausbeute sowie vor allem über die Enantioselektivität des Systems und somit auch des Katalysators ermöglichen die schnelle Anpassung der Reaktionsparameter bis zum Erreichen der optimalen Bedingungen.

Bild 3: Links: Die getestete Mannichreaktion weist wie gewünscht nur ein überwiegendes Produktsignal auf. Rechts: Nach der Reaktion liegt das Produkt der α-Aminierung als Racemat (Enantiomere zu gleichen Teilen) vor. © Universität Leipzig

Ein wichtiges Indiz dafür, ob das richtige Kata­lysatordesign gewählt wurde, ist der Enantiomerenüberschuss. Dieses lässt sich einfach aus dem extrahierten Ionen-Chromatogramm des Produkts bestimmen. Diese schnelle Entscheidung über die Tauglichkeit eines Katalysators birgt einen bedeutenden Vorteil: Zeigt das verwendete Katalysator-Design angemessene Selektivität bzw. Umsatz, kann begonnen werden mehr von diesem Material zu synthetisieren. Sollten die Ergebnisse in diesem schnellen Screening jedoch nicht zufriedenstellend sein, kann der Entwurf des Organokatalysators in der gewählten Kombination mit Verlinkungsstruktur und Trägermaterial erstmal verworfen werden und zu einer anderen übergegangen werden. Das spart Ressourcen und gleichermaßen Frustration.

Noch Luft nach oben

So gut und funktional wie sich diese Methode auch erwies, zeigt sie jedoch noch einige Limitierungen und Herausforderungen auf. Da direkt aus dem Reaktor mit purem organischen Lösungsmittel auf die HPLC-Einheit injiziert wird, äußert sich dies durch negative Effekte auf das Trennvermögen der Chromatographie. Um eine noch bessere Auftrennung zu erreichen, werden längere HPLC-Säulen in zukünftige Chip-Generationen integriert und zudem neu entwickelte Phasenmaterialien eingesetzt. Weiterhin wird unter Hochdruck an neuen Chip-Systemen gearbeitet, die eine völlig kontinuierliche und später auch automatisierte Arbeitsweise ermöglichen. Neben bereits getes­teten Parametern wie Substratwahl, Konzentration oder Reaktionszeit, könnte die Reaktionstemperatur durch eine gezielte Regulierung untersucht werden.

Fazit

Die vorgestellte Kombination aus Mikroreaktor und Chip-HPLC mit massenspektrometrischer Detektion bietet einen vielversprechenden Lösungsansatz für manche Leiden eines organischen Chemikers. Sie ermöglicht eine schnelle Beurteilung katalytischer Systeme und arbeitet dabei ressourcenschonend und nachhaltig. Eine zukünftige Einbindung in automatisierte Systeme zum Testen neuer Synthesemethoden könnte den Entwicklungsprozess pharmazeutischer Wirkstoffe enorm beschleunigen.

Bild 4: Vergleich der ungefähr benötigten Katalysatormenge zwischen einem herkömmlichen „Mikroreaktor“ (links) und dem vorgestellten funktionalisierten Glaschip (rechts). © Universität Leipzig

Publikation:
An Integrated Lab-on-a-chip Approach to Study Heterogeneous Enantioselective Catalysts at the Microscale. R. Warias, A. Zaghi, J. J. Heiland, S. K. Piendl, K. Gilmore, P. H. Seeberger, Alessandro Massi, D. Belder. ChemCatChem 2018, 10, 23, 5382-5385

AUTOREN
Rico Warias, Sadat Hasan, Detlev Belder
Institut für Analytische Chemie
Universität Leipzig

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