Dispensiersysteme und Pumpenarten
Liquid Handling in der automatisierten Abfüllung
Die Produktabfüllung im Labormaßstab kann mit Dispensiersystemen automatisiert werden. Dr. Wolfgang Heimberg, HTI Automation, beleuchtet den Prozess und beschreibt Eigenschaften und Einflüsse verschiedener Pumpenarten auf die Dosiervorgänge.
Liquid Handling kann als einer der grundlegenden Prozesse in den Labors und die Geräte und Tools dazu als die Klassiker der Laborgeräte und -automation bezeichnet werden. Es gibt zahlreiche Anwendungen und ebenso viele manuelle und automatisierte Systeme am Markt, die das Liquid Handling unterstützen. Moderne Liquid-Handling-Laborautomaten sind auf die Vielzahl verschiedener Anwendungen und Anforderungen spezialisiert und bieten höchste Flexibilität und Präzision. Neben diesen Systemen sind zunehmend Lösungen gefragt, bei denen außer den typischen Anforderungen des Liquid Handling Bedingungen von Produktionsprozessen zu berücksichtigen sind. Im Rahmen dieser Prozesse kommen als Produktgefäße häufig Einzelgefäße zur Anwendung. Die „X-TubeProzessor“-Systeme von HTI sind speziell für die automatische Bearbeitung von Schraubgefäßen (Tubes) konzipiert.
Prozessanforderungen für die automatisierte Produktion
Die Produktion von Test-Kits umfasst zahlreiche Prozessschritte, für die häufig sterile und strenge regulatorische Bedingungen mit Einzelprobenverfolgung und einer dezidierten Inprozesskontrolle (IPK) zu gewährleisten sind. In der automatisierten Produktion ist grundsätzlich zwischen kontinuierlichem Betrieb und Batchbetrieb zu unterscheiden. Kontinuierliche Prozesse werden z. B. in der Pharma-Produktion bei der Verarbeitung großer Mengen mit wenigen Produktwechseln bevorzugt, da dabei die für Batchprozesse typischen Rüstzeiten für das Reinigen und das Wiederbefüllen entfallen und die Prozesse entsprechend wirtschaftlicher sind. Die Produktion kleinerer bzw. begrenzter Herstellmengen z. B. bei häufig wechselnden Reagenzien oder Produktgefäßen erfolgt hingegen diskontinuierlich im Batchbetrieb. Das bedingt beim Produktwechsel entsprechende Maßnahmen. Die HTI X-Tube-Prozessoren arbeiten ausschließlich im Batchbetrieb und sind hinsichtlich Größe, Durchsatz und Kosten auch für Abfüllaufgaben in kleinen und mittelgroßen Laborbetrieben geeignet.
Automatisierte Abfüllung
Das Dispensieren, d. h. das Verteilen von Flüssigkeiten aus einem großen Gebinde in viele kleine Produkttransportgefäße, ist eine zentrale Funktionalität der automatisierten Abfüllung. Die Anforderungen sind in großen Teilen vergleichbar mit denen typischer Liquid-Handling-Aufgaben. Dazu zählen die Vermeidung von Kontaminationen, die Gewährleistung von Sterilität sowie der Genauigkeit der Abfüllung. Hinsichtlich der automatisierten Produktion kommt hinzu, dass diese den Anforderungen eines geplanten Durchsatzes und der Produktstabilität Rechnung tragen muss. Während für den Durchsatz allein die Prozesszeit des Abfüllvorganges entscheidend ist, kann es hinsichtlich der Produktstabilität bei langen Prozesszeiten erforderlich sein, ggf. eine aktive Kühlung der Vorlagegefäße als auch der abgefüllten und im Gerät zu lagernden Produktgefäße vorzusehen. Zu beachten ist auch, dass bei der Produktabfüllung zumeist ein einzelnes Reagenz auf viele Gefäße zu verteilen ist und deshalb große Vorlagegefäße erforderlich sind.
Verschiedene Pumpsysteme für Dosieranwendungen
Für die automatisierte Abfüllung kommen sowohl die von den Liquid-Handling-Automaten bekannten Syringe-Pumpen als auch Peristaltik-Pumpen zur Anwendung.
Syringe-Pumpen zeichnen sich durch eine hohe Genauigkeit der Dispensierung auch bei kleinen Volumina aus. Bei Anwendungen, wo vorzugsweise nur ein Reagenz dispensiert wird, kommen Syringe-Pumpen häufig als direktverdrängende Dispensierer zum Einsatz. Die Dispensierkanüle muss nicht verfahren werden, dadurch erfolgt die Dispensierung sehr schnell. Allerdings werden Kolben und Zylinder der Pumpe kontaminiert, so dass vor Produktionsbeginn und insbesondere bei einem Reagenzwechsel eine aufwändige Reinigung bzw. Dekontamination erforderlich ist.
Bei flexiblen Dosieranwendungen mit z. B. batchweise wechselnden Reagenzien werden die Syringe-Pumpen vorzugsweise als Air-Displacement-Pipettierer mit Disposable Tips verwendet. Dabei erfolgt das Aspirieren und Dispensieren zeitlich und räumlich getrennt, so dass die Pipettenspitzen vom Vorlagegefäß zum Produktgefäß verfahren werden müssen. Die Folgen sind längere Prozesszeiten und ein durch die erforderlichen Antriebe hoher Robotik-Aufwand mit entsprechend höheren Kosten. Die Verwendung von Disposable Tips verhindert die Kontamination der Pumpe und Verschleppung von Reagenz. Mittels der Liquid-Level-Detection ist eine bedingte Prozesskontrolle möglich. Soweit das zu verteilende Reagenz in einem großen, d. h. insbesondere tiefen Gefäß vorgelegt wird, sind der Aspiration mit Disposable Tips jedoch Grenzen gesetzt, da diese nicht beliebig tief in das Vorlagegefäß eintauchen können.
Peristaltikpumpen stellen insbesondere für Abfüllprozesse eine sinnvolle Alternative dar. Die Aspiration und Dispensierung erfolgt zeitgleich und es ist kein Verfahren der Dispensierkanüle erforderlich. Die Vorzüge dieser Pumpen sind eine schnelle Abfüllung auch großer Mengen, keine Kontamination der Pumpe und – soweit bei jedem Abfüllbatch ein neuer Pumpenschlauch verwendet wird – keine Reagenz-Verschleppung von Batch zu Batch. Die System-Kosten für Peristaltikpumpen sind geringer als für Syringe-Pumpen.
Accuracy und Precision der Abfüllung
Syringe-Pumpen zeichnen sich durch eine definierte Geometrie von Pumpenkolben und -zylinder und einen präzisen Antrieb aus. Den unterschiedlichen Eigenschaften der verschiedenen abzufüllenden Reagenzien wird durch vordefinierte Liquid-Klassen Rechnung getragen. Das hat eine hohe Accuracy (Richtigkeit) der Dispensierung zur Folge. Peristaltik-Pumpen haben gleichermaßen einen präzisen Antrieb. Das Pumpverhalten ist jedoch durch die produktionsbedingt nicht maßhaltigen Pumpschläuche zunächst weniger genau. Die Lösung hierfür ist eine Kalibration vor jeder Abfüllung. Dabei werden alle systematischen Einflüsse wie die Reagenzien-, Pumpen- und Pumpenschlauch-Eigenschaften erfasst. Es werden die Ist-Dispensiermengen mit den Zielmengen abgeglichen und nachfolgend über die Pumpensteuerung korrigiert. Mit der Kalibrierung werden systematische Dispensierfehler weitgehend eliminiert. Es verbleibt ein temperatur- und nutzungsbedingter Fehler von wenigen Mikrolitern, der bei den meisten Abfüllaufgaben insbesondere im Falle größerer Dispensiermengen häufig unbedeutend ist. In den Abfüllautomaten der HTI Automation stehen entsprechende Routinen zur Verfügung, mit denen die Kalibrierung schnell durchführt wird.
Die Präzision (Streuung) der Dispensierung beschreibt den statistischen Fehler, der nicht durch die Systeme, sondern häufig durch die Anwendung verursacht wird. Eine der Ursachen sind wechselnd große Tropfenanlagerungen an den Pipettenspitzen bzw. Dosierkanülen. Soweit es aus Kontaminationsgründen möglich ist, kann die Präzision durch Surface- oder Wall-Touch, d. h. Eintauchen in die Flüssigkeit bzw. Berühren der Gefäßwand im Zielgefäß deutlich verbessert werden. Auch hierfür bieten die automatisierten X-Tube-Prozessor-Systeme entsprechende Lösungen.
Fazit
Das Liquid Handling automatisierter Abfüllprozesse unterscheidet sich hinsichtlich der spezifischen Bedingungen der Prozessautomation von klassischen Liquid-Handling-Applikationen.
Wichtigster Unterschied ist, dass in der Regel nur ein oder wenige Reagenzien auf eine Vielzahl von Produktionsgefäßen verteilt werden. Hinzu kommen Anforderungen an die Prozessgeschwindigkeit zur Erreichung des erforderlichen Durchsatzes und Aufgaben der Prozesskontrolle. Soweit die Genauigkeit und insbesondere kleine Dispensiervolumina vorrangig sind, sind Syringe-Pumpen die favorisierte Lösung. Peristaltik-Pumpen sind hingegen für die schnelle Abfüllung und vorzugsweise große Dispensiervolumina vorteilhaft. In den X-Tube-Prozessoren von HTI kommen für die Dispensierung wahlweise beide Pumpsysteme zum Einsatz. Für jede Abfüllung kann der Anwender die jeweils geeignete Pumpe wählen.
AUTOR
Dr. Wolfgang Heimberg
Geschäftsführer
HTI Automation GmbH, Ebersberg
Tel.: 08092/2092-0
info@hti-automation.com
www.hti-automation.com
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