MEDICA EDUCATION CONFERENCE

Personalisierte Medizin

Die Entwicklung ist so rasant wie spannend: Der große Traum, einen Patienten gemäß seiner individuellen Eigenschaften und Lebensumstände behandeln zu können - mit maximaler Wirksamkeit und ohne schwere Nebenwirkungen; dieser Traum einer "Personalisierten Medizin" rückt nicht nur näher, er ist teilweise schon Realität, wie international renommierte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bei der neu konzipierten MEDICA EDUCATION CONFERENCE darstellen werden.

Die Konferenz ist Programmbestandteil der weltgrößten Medizinmesse MEDICA in Düsseldorf, die in diesem Jahr vom 20. bis 23. November stattfinden wird. Dabei geht es zum einen um das, was die "Personalisierte Medizin" schon heute zur Früherkennung, Diagnose und Behandlung beitragen kann, etwa bei Krebserkrankungen, und zum anderen "um gesicherte Erkenntnisse, die zu einer besseren, eben "personalisierten" medizinischen Patienten-Versorgung führen könnten", erklärt Prof. Gabriela Möslein, Sprecherin der AG "Hereditäre Gastrointestinale Tumore" der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie und eine der maßgeblichen Referentinnen der Veranstaltung.

Die dreitägige Veranstaltungsreihe zu "Personalisierter Medizin" (Konferenz-Sprache ist Englisch, Simultanübersetzung) richtet sich an nationale und internationale Fachexperten sowie besonders am ersten Tag an klinisch tätige Ärzte aller Fachrichtungen, vor allem Gynäkologen, Gastroenterologen, Chirurgen, Pathologen und Humangenetiker. Das Ziel lautet, den Wissenstransfer von der Forschung in den klinischen Alltag unter Einbezug innovativer Technologien und Geräte voranzutreiben.

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In der Tat: Was vor wenigen Jahren noch als Vision galt, ist heute teilweise schon Standard in der Versorgung - oder sollte es sein. Ein Beispiel hierfür ist die Diagnostik auf Mikrosatelliten-Instabilität, ein Thema, dem allein der erste Tag der dreitätigen Veranstaltung gewidmet ist und für das mit den Professoren Josef Rüschhoff (Kassel) und Rainer Büttner (Köln) die deutschen Referenz-Rathologen gewonnen worden sind. Worum geht es bei dieser Tumorgewebe-Diagnostik?

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist mit über 70000 Neuerkrankungen und rund 27000 Todesfällen pro Jahr in Deutschland einer der häufigsten malignen Tumoren (S3-Leitlinie "Kolorektales Karzinom"). Mit einer Mortalität von etwa einem Drittel in der westlichen Welt und mit über einer Million Todesfällen weltweit ist das KRK eins der ganz großen medizinischen Probleme. Einen wichtigen Stellenwert im Kampf gegen diesen Krebs hat - außer der Früherkennung und der chirurgischen Therapien - die adjuvante Chemotherapie. Doch trotz großer Therapie-Fortschritte ist kaum klar gewesen, warum einzelne Patienten gut auf bestimmte Krebsmedikamente ansprechen, manche Patienten hingegen nicht und Tumor-Rezidive bekommen. Die Folge: Viele Patienten wurden (und werden) mit einer Chemotherapie behandelt, von der sie keinen Nutzen haben.

Ein Weg zur Lösung dieses Problems ist die Diagnostik auf Mikrosatelliten-Instabilität (MSI). Die MSI ist - ganz allgemein formuliert - die Folge eines defekten Reparatursystems - und zwar eines "defekten Mismatch-Reparatur- (MMR-)Systems im Tumor" ("Der Pathologe" 2010; [Suppl. 2] 31: 268 ¿ 273). Könnten Replikationsfehler jedoch nicht mehr korrigiert werden, komme es "zur Anreicherung von Basenfehlpaarungen ("mismatches") und kurzen Deletionen/Insertionen, bevorzugt an sich wiederholenden Sequenzen (Mikrosatelliten)". Unterschieden werden dabei Tumoren

¿ mit MSI-H ("MSI-high": hochfrequente MSI),

¿ mit MSI-L ("MSI-low": niedrigfrequente MSI)

¿ und ohne MSI; diese Tumoren werden als mikrosatelliten-stabil (MMS) bezeichnet.

Eine hochfrequente MSI ist charakteristisch für das hereditäre, nicht-polypöse kolorektale Karzinom (HNPCC), das etwa 3 - 5 % aller KRK ausmacht. Die MSI ist dabei Folge einer Keimbahn-Mutation in einem der MMR-Gene MSH2, MSH6, MLH1 oder PMS2.

Aber: Eine MSI-H kommt auch im sporadischen KRK vor - und zwar bei etwa 12¿15 % aller KRK. Ursache hierfür ist in der Regel eine somatische Methylierung des MLH1-Promotors (S3-Leitlinie "Kolorektales Karzinom"). Ein Promotor ist in diesem Zusammenhang eine Nukleotid-Sequenz auf der DNA, die die regulierte Gen-Expression eines ermöglicht.

Die Diagnostik auf MSI hat demzufolge eine enorme klinische Bedeutung.

¿ So haben Träger einer Mutation in einem MMR-Gen ein sehr hohes Risiko für ein kolorektales und auch für ein endometriales Karzinom (jeweils bis zu 70 %). Auch die Gefahr anderer Malignome ist erhöht - und zwar schon in jungen Jahren. Zum HNPCC-assoziierten Spektrum (bzw. Lynch-Syndrom) gehören - außer Malignomen des Endometriums - Tumoren der Ovarien, des Magens, des Dünndarms, des Pankreas, der Gallengänge, des Urothels, des Gehirns und der Talgdrüsen sowie Keratoakanthome der Haut (¿Gastroenterologe¿ 2013; 8: 287 - 295).

¿ Die somatische Methylierung des MLH1-Promotors geht mit der somatischen Mutation (Val600Glu) im BRAF-Gen einher. Bei Tumoren mit MSI-H und einem Ausfall des MLH1-Proteins sollte, so die S3-Leitlinie, daher zusätzlich eine BRAF-Analyse angeschlossen werden. Durch diese Untersuchung ist es möglich, HNPCC- assoziierte KRK von sporadischen zu unterscheiden, da HNPCC-assoziierte KRK keine BRAF-Mutation aufweisen (siehe hierzu auch ¿J Natl Cancer Inst¿ 2013; 105 (15):1151 - 1156).

¿ Durch die Identifizierung eines ersten Patienten - eines so genannten Index-Patienten - mit MSI werden im Mittel drei mit dem Patienten verwandte Personen entdeckt, bei denen ebenfalls ein Lynch-Syndrom vorliegt.

¿ Zudem hat sich eine hochfrequente MSI beim KRK als ein prognostischer Marker für das Gesamtüberleben erwiesen: KRK-Patienten mit MSI haben eine bessere Überlebensprognose als Patienten ohne MSI.

¿ Eine MSI-H ist beim KRK außerdem ein Marker für die Nutzlosigkeit einer adjuvanten 5-FU-basierenden Chemotherapie. Eine Testung auf MSI-H bzw. MMRD kann demzufolge zu einer individualisierten Therapie von Patienten mit Dickdarm-Karzinom beitragen. Aktuelle Daten lassen außerdem vermuten, dass einige Patienten mit KRK und MSI besonders gut auf eine Kombinationstherapie aus Gemcitabin und Docetaxel ansprechen ("International Journal of Cancer" 2013, online publiziert am 20. Juli; doi: 10.1002/ijc.28390).

Die zertifizierten Darmzentren fordern diese Diagnostik daher heute auch bereits ein; sie sei daher längst "ein Thema des Alltags", sagt Gabriela Möslein. Konsens unter den Experten ist dabei allerdings, dass - anders als von den Darmzentren gefordert - die Diagnostik auf MSI bei allen (unter 70-jährigen) Patienten mit KRK vorgenommen werden sollte. Eine Auswahl der Patienten mittels klinischer Kriterien sei zum einen unpraktisch und berge zum anderen die Gefahr, potenziell Betroffene zu übersehen. Auch ökonomisch sei das unselektierte Screening sinnvoll, Nutzen wie auch Kosteneffektivität seien gut belegt, erklärt die Chirurgin, die zusammen mit anderen Wissenschaftlern aktuelle Empfehlungen zum "klinischen Management beim Lynch-Syndrom" formuliert hat (Gut 2013; 62: 812 - 823).

Genom-Analysen: der Schlüssel zur personalisierten Medizin

Der zweite Tag der dreitägigen Veranstaltungsreihe bei der MEDICA EDUCATION CONFERENCE im Congress Center Düsseldorf ist vor allem für Humangenetiker besonders spannend, aber nicht nur für sie. Worum es geht, ist das große Thema der Gen-Diagnostik oder Genom-Analyse, das in fast allen medizinischen Fachgebieten zunehmend an Bedeutung gewonnen hat. Denn eine genetische Prädisposition spielt bei so gut wie allen chronischen Erkrankungen eine Rolle, sei es bei den neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer, sei es bei Stoffwechsel- und Gefäßkrankheiten wie Diabetes mellitus und der koronaren Herzkrankheit.

Doch bei der Genom-Analyse geht es nicht allein darum, die genetischen Grundlangen sehr seltener Erkrankungen und die genetische Prädisposition für unterschiedliche Erkrankungen zu erkennen. Ziel sei auch, die Prognose von Patienten besser als bisher einschätzen zu können, eine medikamentöse Therapie maßgeschneidert auswählen zu können, neue Wirkstoffe zu entwickeln und auch neue Zielstrukturen für Wirkstoffe zu entdecken, so der international renommierte Humangenetiker Prof. Sir John Burn (Newcastle), einer der ¿Star¿-Referenten bei der MEDICA 2013, kürzlich im ¿British Medical Journal¿ (online publiziert am 22. Mai; doi: 10.1136/bmj.f3133). Eine Genom-Analyse oder eine Gen-Typisierung kann darüber hinaus beim Umgang mit Infektions-Erregern, etwa Klinik-Keimen, eine sehr große Bedeutung gewinnen: Denn wenn es gelingt, mit einem wenig aufwendigen Test zuverlässig und vor allem schnell, sozusagen am "Bett eines Patienten", herauszufinden, wie gefährlich ein Erreger ist, wie groß etwa das Ansteckungsrisiko ist, hat dies selbstverständlich enorme Konsequenzen - zum Beispiel für die Entscheidung, ob der betroffene Patient isoliert werden muss.

Genom-Analysen sind unstrittig ein zentraler Schlüssel zur personalisierten Medizin. Weltweit sind daher tausende Forscher damit beschäftigt, durch Genom-Analysen den Ursachen einer Vielzahl von Erkrankungen auf die Spur zu kommen. Ein wesentlicher Grund für den "Boom" der Genom- Analysen ist natürlich der enorme technische Fortschritt: Mit der Entwicklung verschiedener Verfahren zum Hochdurchsatz-Sequenzieren ("Next Generation Sequencing": NGS) ist heute die Analyse größerer Anteile bzw. ganzer Genome in einem Arbeitsschritt für relativ geringe Kosten (unter 1000 US-Dollar für eine komplette Genom-Sequenzierung) möglich ("Gastroenterologe" 2013; 8: 287 - 295).

Herausforderung der Datenauswertung und -sicherung

Je nach Fragestellung können entweder spezifische Genom-Regionen gezielt analysiert werden ("targeted NGS"), aber auch die kodierenden Bereiche aller humanen Gene ("exome sequencing") oder ganze Genome ("whole genome sequencing"). Bei der Analyse des gesamten Genoms werden alle genannten Varianten erfasst und müssen dann auf ihre funktionelle Relevanz hin bewertet werden - wegen der enormen Zahl nachweisbarer Veränderungen eine derzeit für den Routinealltag nicht zu bewältigende Aufgabe. Wie mit diesem Problem, insbesondere mit genetischen Varianten unklarer Bedeutung umgegangen werden kann, ist ebenfalls ein Thema des zweiten Veranstaltungs-Tages. So halten derzeit zum Beispiel zielgerichtete NGS-Strategien ("targeted NGS") Einzug in die Diagnostik: Da hier in der Regel bekannte Gene und Sequenzen und damit auch bereits bekannte Varianten untersucht werden, ist die "Gefahr" des Nachweises von Varianten unklarer Bedeutung wesentlich reduziert ("Gastroenterologe" 2013; 8: 287 - 295).

Die enormen, bei Genom-Analysen gewonnen Datenmengen können längst keine kleinen Forscher-Teams alleine mehr bewältigen. Hier müssen die Teams weltweit kooperieren, sich zusammenschließen, sich permanent austauschen. Eine große Rolle spielen dabei Datenbanken. Erfahrungen mit und aus zwei solchen "Projekten" werden ebenfalls bei der MEDICA vorgestellt, so das "Human Variome Project" (Link: http://www.humanvariomeproject.org) mit den Erfahrungen zur Zystischen Fibrose. Ein zweites Projekt ist LOVD. Das Akronym steht für "The Leiden Open Variation Database" (Link: http://www.lovd.nl/3.0/home). Das Besondere an diesem Open-Source-Projekt: Es enthält auch Informationen über jene Personen, bei denen genetische Varianten festgestellt wurden. Diese Patienten-Informationen sind selbstverständlich nicht öffentlich.

Dadurch wird deutlich, dass außer der digitalen Speicherung und der Interpretation der Daten auch deren Sicherung vor unberechtigtem Zugang ein ganz entscheidender Faktor ist. Die Digitalisierung der Daten, die Kommunikation der Wissenschaftler über das Internet, die so genannten Open-Access-Zeitschriften und Open-Source-Software stellen für die Forscher weltweit eine enorme Herausforderung dar. So hatten, um auf dieses Problem hinzuweisen, zum Beispiel US-Wissenschaftler Anfang dieses Jahres berichtet, dass es ihnen mit wenigen anonymisierten genetischen Daten einer weltweiten Genom-Studie gelungen sei, fünf der Studien-Teilnehmer sowie 50 an der Studie unbeteiligte Angehörige zu identifizieren ("Science" 2013; 339 [6117]; 321 - 324).

Konsequenzen für die Prophylaxe und die Therapie

Der dritte Tag bei der MEDICA EDUCATION CONFERENCE ist dann im Wesentlichen der Frage gewidmet, was man mit all den Daten letztlich für die Patienten tun kann, in Zukunft, aber auch schon jetzt.

Ein Beispiel für "therapeutische Ansätze oder Konsequenzen" auf der Grundlage genetischer Analysen sind so genannte "Exon-Skipping-Wirkstoffe". Beim Exon-Skipping handelt es sich um eine therapeutische Technik, die etwa für Patienten mit einer Duchenne-Muskeldystrophie große Bedeutung gewinnen kann. Ursache dieser progredienten Muskelerkrankung sind Deletionen im Gen mit der Bauanleitung für das Muskeleiweiß Dystrophin. Mit der Exon-Skipping-Technik wird nun vor allem versucht, diese Deletionen zu "reparieren" - und zwar durch Überspringen ("skippen") eines Exons unmittelbar vor oder nach der Deletion, so dass es nicht mehr für die Produktion des Proteins Dystrophin verwendet werden kann. Exon-Skipping ermögliche es somit den Muskelzellen, wieder Dystrophin herzustellen.

Auf der Grundlage dieser Technik sind in den letzten Jahren bereits Wirkstoffe, so genannte Exon-Skipping-Medikamente, entwickelt worden, die die Expression eines Gens gezielt schwächen oder völlig verhindern können. Mehrere Unternehmen haben solche Wirkstoffe für Duchenne-Patienten in ihrer "Pipeline".

Ein zweites Beispiel ist die Chemoprävention des KRK bei Hoch-Risiko-Patienten mit ASS (Acetylsalicylsäure-Medikament). Dass eine solche ASS-Prophylaxe bei bestimmten Hoch-Risiko-Patienten sinnvoll sein kann, haben, wie Sir John Burn in Düsseldorf berichten wird, vor allem Langzeit-Daten einer prospektiven und Placebo-kontrollierten Studie ergeben, in denen der Nutzen von ASS in hoher Dosierung (600 mg) geprüft wurde. Ergebnisse: Die regelmäßige ASS-Einnahme reduzierte bei Patienten mit Lynch-Syndrom signifikant die Inzidenz kolorektaler Karzinome und nicht-signifikant die Häufigkeit von Malignomen, die mit diesem Syndrom assoziiert sind. Darüber hinaus gab es eine "Dosis-Wirkungs-Beziehung". Mit anderen Worten: Je mehr ASS eingenommen wurde, desto geringer war die Rate an Tumoren im Gastrointestinaltrakt und anderswo.

Ein drittes Beispiel sind prophylaktische operative Eingriffe, ein Thema, das in diesem Jahr vor allem durch die Geschichte der US-Schauspielerin Angelina Jolie weltweit große Aufmerksamkeit erregt hat. Dabei geht es allerdings nicht, wie Gabriela Möslein betont, allein um die prophylaktische beidseitige Brust-Amputation, sondern auch um die Frage, ob und bei welchen Patienten Uterus und Eierstöcke entfernt werden sollten, um so Malignomen in diesen Organen vorzubeugen.

Weitere spannende Ansätze am letzten Tag der Veranstaltungsreihe im Rahmen der MEDICA EDUCATION CONFERENCE sind dann Stammzell-Therapien und auch Tumor-Vakzine. Einen Ansatz für die Entwicklung von präventiven Tumor-Impfstoffen bieten zum Beispiel kolorektale Karzinome mit MSI bei Patienten mit Lynch-Syndrom. Denn nach mehreren Untersuchungen hängt die Progression von Tumoren, die mit diesem Syndrom assoziiert sind, von der MSI ab. Konkret geht es hier, wie der Heidelberger Tumorbiologe Prof. Magnus von Knebel Doeberitz in Düsseldorf berichten wird, um spezifische Antigene (tumor assoziierte "frameshift peptides") als Zielstrukturen für Krebsimpfstoffe (siehe auch "Familial Cancer" 2013; 12: 307 - 312).

Autor: Dr. med. Thomas Kron, freier Medizinjournalist (Worms)

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