Zellbiologie und Pharmakologie

Große Moleküle in lebende Zellen transportieren

Es ist eine der pharmakologischen Fragen: Wie bringt man große funktionale Biomoleküle wie Proteine oder Antikörper in eine Körperzelle? Forscher vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin und der TU Darmstadt zeigen eine Möglichkeit.

Zellpenetrierende Peptide (grün) auf der Zelloberfläche wirken als Türöffner für den Transport eines Proteins (blau) in lebende Zellen. © Barth van Rossum

Um große Biomoleküle in eine Körperzelle zu bringen, ist die Verknüpfung mit zellpenetrierenden Peptiden ist ein vielversprechender Weg – hat bislang jedoch noch nicht durchweg zu den erhofften Ergebnissen geführt. Jetzt zeigen Forscher vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin und der TU Darmstadt eine Lösung: Befestigt man diese Peptide zusätzlich an der Zelloberfläche, klappt es mit dem Transport ins Zellinnere viel besser.

Das Zellinnere ist aus gutem Grund durch eine Zellmembran vor unerwünschten „Besuchern“ geschützt. Aus pharmakologischer Sicht ist dieser Schutz jedoch ein Hindernis, da große Proteine oder Antikörper nur schwer bis gar nicht ins sogenannte Zytoplasma gelangen. Die meisten Arzneimittel umgehen diese Barriere, indem sie an der Zelloberfläche ansetzen. Wirkstoffe zellgängig zu machen, bleibt indes eine der drängenden Fragen für die biomedizinische Forschung und die Pharmaindustrie.

Schon seit mehr als zwei Jahrzehnten wird an zellpenetrierenden Peptiden geforscht. Dabei wird etwa ein Protein oder ein Antikörper mit einem chemischen oder biochemischen „Tag“ verknüpft, der das Eindringen in die Zelle erleichtern soll. Doch trotz zahlreicher Bemühungen weltweit scheitern viele dieser Ansätze, wenn es um den Transport von solch großen Biomolekülen geht. Auch die Arbeitsgruppe von Christian Hackenberger vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin hat es sich zum Ziel gesetzt, zellgängige Proteine herzustellen und kooperiert dabei eng mit Dr. M. Cristina Cardoso von der TU Darmstadt, Expertin auf dem Gebiet der zellpenetrierenden Peptide.

Anzeige

Besserer Transport durch doppelte Manipulation
Nun ist dem Forscherteam aus Berlin und Darmstadt ein entscheidender Schritt gelungen, sogar große Moleküle ins Zellinnere zu bringen. Der Trick: Die Forscher verknüpfen nicht nur diese Moleküle mit den zellpenetrierenden Peptiden, sondern auch die Zelloberfläche. Wie Experimente an lebenden Zellen zeigten, kann dadurch die intrazelluläre Aufnahme von funktionalen Proteinen und Antikörpern erheblich verbessert werden. Die Ergebnisse wurden im Fachmagazin „Nature Chemistry“ veröffentlicht.

„Auch wenn wir von ersten medizinischen Anwendungen noch weit entfernt sind, stellt die Arbeit einen echten Paradigmenwechsel für den zellulären Transport von funktionalen Molekülen dar“, freut sich der Arbeitsgruppenleiter Christian Hackenberger. „Denn wir haben an lebenden Zellen zeigen können, dass Proteine und Antikörper nicht nur scheinbar mühelos die Zellmembran passieren können, sondern auch in der Zelle aktiv sind, ohne dabei eine Toxizität auszulösen.“

„Fracht“ wird einfacher zellgängig
Ganz entscheidend für diesen Erfolg ist, dass mit dem neuen Verfahren nur rund ein Zehntel der bisher verwendeten Substanz-Konzentrationen benötigt wird. Das vereinfacht die Methode deutlich und macht sie robuster und vielseitiger. „Wir können die Konzentrationen jetzt so weit reduzieren, dass die Fracht wirklich verlässlich in das Innere der Zelle gelangen kann“, sagt der frisch promovierte Erstautor Anselm Schneider. „Das gab es vorher so noch nicht.“ Anselm Schneider hatte im Rahmen seiner Doktorarbeit die zündende Idee, die Zelloberfläche mit den gleichen zellpenetrierenden Peptiden auszustatten wie die Fracht, die in die Zelle hinein soll. Gemeinsam mit dem Leiter der Mikroskopie-Facility am FMP Martin Lehmann beobachtete er, wie die Zellmembran scheinbar mühelos durchbrochen wurde. „Es ist diese Synergie, die es nun ermöglicht, eine ganze Bandbreite an Molekülen ins Zellinnere zu transportieren, was im wahrsten Sinne des Wortes ein Durchbruch ist“, so Anselm Schneider.

Die Anwendungsmöglichkeiten des zellulären Molekültransports sind breit. Mit aktiven zellpermeablen Proteinen oder Antikörpern können etwa Signalwege in einer Krebszelle gezielt beeinflusst oder krebstreibende Gen-Mutationen ausgeschaltet werden. Denkbar wäre auch der Ersatz eines fehlenden Enzyms zum Beispiel bei einer Erbkrankheit und mehr.

Publikation
Schneider A., Kithil M., Cardoso C., Lehmann M., Hackenberger C., Cellular uptake of Large Biomolecules Enabled by Cell-surface-reactive Cell-penetrating Peptide Additives, Nature Chemistry, 10.1038/s41557-021-00661-x, https://www.nature.com/articles/s41557-021-00661-x

Quelle: Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)

Anzeige

Das könnte Sie auch interessieren

Anzeige

Enzymforschung

Enzym der Zellatmung isoliert

Forscher der Goethe-Universität haben das vielleicht älteste Enzym der Zellatmung gefunden. Aus dem hitzeliebenden Bakterium Thermotoga maritima konnten sie jetzt einen äußerst fragilen Proteinkomplex namens „Rnf“ isolieren.

mehr...
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige

Newsletter bestellen

Immer auf dem Laufenden mit dem LABO Newsletter

Aktuelle Unternehmensnachrichten, Produktnews und Innovationen kostenfrei in Ihrer Mailbox.

AGB und Datenschutz gelesen und bestätigt.
Zur Startseite