Neuer Weg zu Alzheimer-Medikamenten

Die Wissenschaftler experimentierten mit zwei bekannten Wirkstoffen, dem Medikament Tarenflurbil und Fenofibrat, die möglicherweise bei der Bildung des APP-Proteins eine herausragende Rolle spielen. Es zeigte sich, dass der die Gamma-Sekretase hemmende Modulator Tarenflurbil bewirkt, dass das APP-Spaltprodukt Aß-42 nur begrenzt bzw. nicht mehr hergestellt wird. Dagegen fördert der andere Gamma-Sekretase-Modulator Fenofibrat die Herstellung der langen Eiweißkette Aß-42 durch eine Aktivitätssteigerung der Gamma-Sekretase. Wie die internationalen Wissenschaftler-Teams herausfanden, bindet jedoch keiner der beiden Modulatoren an das Enzym, d.h. an die molekulare Schere, sondern direkt an das zu schneidende Substrat, d.i. das APP-Protein oder Aß-42. Bisher ging man davon aus, dass Eiweiße bzw. Substrate von Enzymen keine Bindungstaschen für Medikamente aufweisen und somit nur unsichere Targets für kleine Moleküle darstellen, wie Thomas L. Kulkar von der Mayo-Clinic in Florida in „nature“ berichtete.

Produktion von Aß-42 nicht erwünscht

Mithilfe der kleinen chemischen Moleküle in Tarenflurbil konnte dagegen das Schnittmuster der Gamma-Sekretase verändert werden. Sie produzierte nun vermehrt Peptidketten, die nur 38 Aminosäuren lang oder noch kürzer und damit nicht krankheitserregend waren, berichtet Prof. Schmidt. Die Gamma-Sekretase wurde nicht mehr gehemmt, sondern ihre Schnittmuster wurden verändert durch den chemischen Modulator. Als solcher eignen sich anti-inflammatorische, nicht-steroidale Medikamente wie Tarenflurbil am besten. Fenofibrat schied dagegen aus, weil es neue Gefahren für die Entstehung von Alzheimer heraufbeschwört. Bei der klinischen Erprobung als neues Alzheimer-Medikament, berichtet Prof. Schmidt weiter, erwies sich jedoch auch Tarenflurbil als nicht effizient genug in Phase-III, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden konnte. Danach arbeitete er mit seinem Team in seinem Darmstädter Labor weiter an der Verbesserung und einem neuen Design des Moleküls. Seine Selektivität konnte um den Faktor 100, seine Aktivität um den Faktor 1000 gesteigert werden, berichtete er. Mittlerweile wurden bereits mehrere neue Medikamenten-Kandidaten auf der Basis von Gamma-Sekretase-Modulatoren gegen die Alzheimer-Erkrankung entwickelt.

Mit Roche und MSD stehen zwei große Pharmaproduzenten mit Eigenentwicklungen in den Startlöchern. Doch auch Prof. Boris Schmidt, Dr. Rajeshwar Narlawar und ihr Team von der TU Darmstadt forschen weiter an den neuen Wirkstoffkomponenten gegen Morbus Alzheimer, eine infolge des Älterwerdens der Gesellschaft sich epidemisch ausbreitende Erkrankung.

Quellen und beteiligte Forschungs-Institute

Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Mayo Clinic College of Medicine, 4500 San Pablo Road, Jacksonville, Florida 32224, USA.

Brain Mind Institute and School of Life Sciences,Swiss Federal Institute of Technology (EPFL), CH-1025 Lausanne, Switzerland.

Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, USA.

Clemens Schöpf-Institute of Chemistry and Biochemistry, Technische Universitaet Darmstadt, Petersenstr. 22, D-64287 Darmstadt, Germany.5Laboratory for Neurodegenerative Research, Conway Institute University College Dublin, Dublin 4, Republic of Ireland. 6Department of Neurosciences, University of California San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, California 92093, USA.

Nature Vol 453| 12 June 2008| doi:10.1038/nature07055 925.