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Tumortherapie - kleines Enzym mit großem Potenzial

TumortherapieKleines Enzym mit großem Potenzial

Ein Forscherteam vom Fachbereich Biologie der TU Darmstadt hat ein Enzym identifiziert, das die DNA-Replikation von deren Reparatur trennt. Diese Entdeckung könnte bei der Behandlung von Tumoren eine große Rolle spielen.

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Das Forscherteam benutzte für seine Studie einen zellulären Ansatz, in welchem die Zellkerne (blau) von Tumorzellen mittels Immunofluoreszenz-Mikroskopie in ihren jeweiligen Zellzyklusphasen erkennbar sind. Replikative Zellen (rot) lassen sich hier von post-replikativen Zellen unterscheiden. In den Zellkernen wurde zusätzlich ein Protein (grün) angefärbt, das unreparierte DNA-Doppelstrangbrüche markiert. (Bild: Julian Spies / TU Darmstadt)

In einer Zelle laufen mehrere essentielle Prozesse parallel in gesonderten Kompartimenten ab. Das wichtigste Gut der Zelle, die DNA, ist im Zellkern verpackt, und eine Armada von Proteinen ist für die Organisation, die Replikation und den Schutz der DNA verantwortlich. Viele dieser Proteine haben mehrere Aufgaben und besitzen beispielsweise Funktionen an der Replikationsgabel und bei der Reparatur von DNA-Schäden. Die jeweiligen Mechanismen für die einzelnen Funktionen dieser Proteine sind weitestgehend verstanden, allerdings sind die Koordination und die Regulation zwischen den verschiedenen Prozessen bislang nur unzureichend erforscht.

Biologinnen und Biologen der TU Darmstadt um Prof. Dr. Markus Löbrich und Dr. Julian Spies haben zusammen mit ihren Kollegen von der University of California in Davis eine Proteinkinase namens Nek1 identifiziert, welche die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen fördert und diese Reparatur zeitlich von der Replikation trennt. Nek1 schaltet erst nach abgeschlossener Replikation das Motorprotein Rad54 an, um die Reparatur zu vervollständigen. Während der Replikation besitzt Rad54 nämlich zusätzliche Funktionen an der Replikationsgabel und eine vorzeitige Aktivierung von Rad54 führt zu einer erheblichen Störung bei Prozessen der Replikation, berichten die Darmstädter Forscher in der Fachzeitschrift Molecular Cell.

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Anwendungsgebiet Krebsbehandlung

Diese Entdeckung besitzt ein hohes Anwendungspotenzial für die Entwicklung von neuartigen Chemotherapeutika. Fände man Inhibitoren, welche die Funktion von Nek1 blockieren, so würde das zu einem Verlust der Reparaturfunktion führen. Insbesondere Tumorzellen würden an einem solchen Funktionsverlust von Nek1 leiden, da in ihnen während ihres unkontrollierten Wachstums besonders viele DNA-Schäden entstehen. Eine Inhibition von Nek1 würde in solchen Zellen folglich eine Anhäufung von unreparierten DNA-Schäden mit sich bringen, was zum Absterben der Tumorzellen führen könnte, wie die Darmstädter Wissenschaftler vermuten. In den kommenden Jahren will das Forscherteam diese Annahmen weiterführend untersuchen.

Publikation:

Julian Spies, Anja Waizenegger, Olivia Barton, Michael Sürder, William D. Wright, Wolf-Dietrich Heyer, Markus Löbrich: Nek1 Regulates Rad54 to Orchestrate Homologous Recombination and Replication Fork Stability, Molecular Cell (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.04.032

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