Gentetik

Wie ein weibliches X-Chromosom inaktiviert wird

Bei weiblichen Säugetieren ist eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert. Genetiker der ETH Zürich liefern nun dank Untersuchungen anhand von speziellen Stammzellen einer Maus einen detaillierteren Einblick in den molekularen Mechanismus dieses Abschaltvorgangs.

Ein vollständiger Chromosomensatz aus einer Körperzelle einer Frau. (Bild: Serpil Borlu / iStock)

Chromosomen unterscheiden Frauen von Männern. Während sich in Körperzellen von Frauen zwei X-Chromosomen befinden, tragen Männer nur eines davon. Wären bei Frauen beide Chromosomen und alle sich darauf befindlichen Gene aktiv, hätten Frauen von den daraus hergestellten Proteinen doppelt so viele Kopien als Männer – ein Ungleichgewicht, das die fein ausbalancierte Biochemie des menschlichen Körpers aus dem Lot bringen würde.

Dass es nicht so weit kommt, dafür sorgt die Natur: Bei Frauen wird noch während ihrer frühen Entwicklung im Mutterleib eines der beiden X-Chromosomen komplett und für immer inaktiviert. Der dahinterliegende Mechanismus ist noch nicht im Detail entschlüsselt. Aus Untersuchungen bei Mäusen ist jedoch klar, dass ein Ribonukleinsäure-(RNA-)Molekül namens Xist dabei eine zentrale Rolle spielt. Mehrere hundert Kopien dieses Moleküls heften sich an eines der beiden X-Chromosomen. Wissenschaftler vermuten, dass diese RNA-Moleküle andere Moleküle anlocken, die das Chromosom letztlich inaktivieren. Einige dieser Inaktivierungs-Moleküle haben Forschende unter der Leitung von Anton Wutz, Professor für Genetik an der ETH Zürich, nun entdeckt.

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Screening, um Zellen zu retten
Die Wissenschaftler benutzten dazu Maus-Stammzellen, die zwei Besonderheiten aufwiesen. Einerseits hatten diese wie unbefruchtete Eizellen (und anders als Körperzellen) jedes Chromosom nur einmal. Andererseits waren diese Zellen so verändert, dass die Wissenschaftler sie dazu bringen konnten, die Xist-RNA permanent herzustellen. Dies führte zur Inaktivierung des einzigen X-Chromosoms und zum Absterben der Zellen, weil die darauf liegenden, überlebenswichtigen Gene in der Folge nicht mehr abgelesen wurden.

Chromosomen einer Mauszelle. Rot ist Xist-RNA auf einem inaktivierten X-Chromosom sichtbar (mikroskopische Aufnahme). (Bild: Ng K et al. EMBO Reports 2007, 8: 34)

In einem großangelegten Screening-Experiment ermittelten die Wissenschaftler mithilfe dieser Stammzellen wichtige Gene für die X-Inaktivierung. Man kann sich das Experiment als „Rettungsaktion“ für die „zum Sterben verurteilten“ Stammzellen vorstellen. Konkret beschädigten die Forschenden mithilfe eines Virus im Erbgut vieler der Stammzellen zufällig einzelne Gene. Wurde dadurch ein Gen zerstört, welches zusammen mit der Xist-RNA für die Inaktivierung des X-Chromosoms nötig ist, dann wurde das Chromosom nicht inaktiviert. Folglich überlebten die entsprechenden Zellen.

Den Wissenschaftlern gelang es auf diese Weise, überlebende Stammzellen zu isolieren und sieben Gene zu eruieren, welche für die X-Inaktivierung zentral sind. Eines davon trägt den Namen Spen. Von ihm war bekannt, dass das daraus hervorgehende Protein an RNA binden und grundsätzlich das Ablesen von Genen hemmen kann. In weiteren Untersuchungen konnten die ETH-Forschenden nun zeigen: Fehlt in Mäusezellen Spen, reichern sich Proteine, die die Chromosom-Struktur verändern, weniger effizient am X-Chromosom an. Wie genau dieser Mechanismus funktioniere und in welcher Weise die weiteren nun gefundenen Gene daran beteiligt seien, das müsse erst noch eingehend erforscht werden, sagt ETH-Professor Wutz.

Möglich dank Fortschritten der vergangenen Jahre
„Genetische Untersuchungen wie diese sind recht komplex“, erklärt Wutz. So sei denn auch ein Großteil der Genetik bei Säugetieren dank Rückschlüssen von Forschungsresultaten von Taufliegen bekannt, einem Modellorganismus der Biologie und insbesondere der genetischen Forschung. Taufliegen besitzen jedoch ein gegenüber Säugetieren unterschiedliches Chromosomensystem und kennen keine X-Inaktivierung. Daher habe man sich in diesem Fall nicht der Taufliegen-Genetik bedienen können, um Gen-Kandidaten bei Säugetieren zu finden.

Methodische Fortschritte der letzten Jahre hätten diese Forschung nun ermöglicht, so Wutz. Möglich wurden sie nun dank den Stammzellen mit dem einfachen Chromosomen-Satz, die Wutz vor fünf Jahren, damals noch an der Universität Cambridge, Großbritannien, schuf.

Die ETH-Forschenden veröffentlichten ihre Arbeit in der jüngsten Ausgabe des Fachmagazins „Cell Reports“. In derselben Ausgabe publizierte auch ein britisches Forscherteam eine Arbeit, in der sie mit einer anderen Methode, der RNA-Interferenz, ebenfalls eine Reihe von an der X-Inaktivierung beteiligten Genen finden. Darunter befindet sich – Spen.

Beim Menschen leicht unterschiedlich
Die Gene für Xist und Spen kommen auch beim Menschen vor. Daher könnten diese Forschungsarbeiten Hinweise für die Situation beim Menschen liefern – zumindest auf einer theoretischen Ebene, wie Wutz präzisiert. Denn die Maus-Genetik lässt sich nicht eins zu eins auf den Menschen übertragen.

Ein französisches Forscherteam hat vor wenigen Jahren bei Menschen zusätzlich zu Xist ein System postuliert, welches das X-Chromosom bei Männern sowie eines der X-Chromosomen bei Frauen aktiv behält. Dieses aktivierende System ist bei Mäusen nicht bekannt. Die Regulierung der X-Chromosomen könnte beim Menschen also wegen eines Zusammenspiels von aktivierenden und inaktivierenden Faktoren noch komplexer sein als bisher angenommen. Genetikern, die dem auf den Grund gehen möchten, dürfte die Arbeit so schnell nicht ausgehen.

Literaturhinweis:
Monfort A, Di Minin G, Postlmayr A, Freimann R, Arieti F, Thore S, Wutz A: Identification of Spen as a crucial factor for Xist function through forward genetic screening in haploid embryonic stem cells. Cell Reports 2015, 12: 554-561, DOI: 10.1016/j.celrep.2015.06.067.

Fabio Bergamin, ETH Zürich

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