Molekulargenetik vereinfacht Pharmatests

Wirkungsmechanismen von Krebsmedikamenten aufgeklärt

Ein neues molekulargenetisches Verfahren hilft, Medikamentenstudien effektiver durchzuführen als bisher, indem es die Wirkungsweise der dabei eingesetzten Moleküle beleuchtet.

Das belegt ein Team von Krebsforscherinnen und Krebsforschern um Prof. Dr. Thorsten Stiewe und Dr. Michael Wanzel von der Philipps-Universität Marburg, indem es analysiert, welche Wechselwirkungen das Tumor-unterdrückende Gen p53 mit Bindungspartnern eingeht. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler berichten über ihre Ergebnisse in einer Online-Vorabveröffentlichung des Fachmagazins „Nature Chemical Biology“, die am 23. November 2016 erschienen ist.

Das Gen p53 unterdrückt Krebs, indem es die Teilung der betroffenen Zellen verhindert. In Tumorzellen verliert das Gen seine Wirkung, weil sein Genprodukt an das Protein Mdm2 gekoppelt vorliegt. „Wir wollten herausfinden, wie Moleküle wirken, die die Blockade von p53 aufheben“, sagt Michael Wanzel. Der Humanbiologe von der Philipps-Universität und seine Koautorinnen und -autoren untersuchten hierfür die chemische Verbindung Nutlin, die Mdm2 außer Gefecht setzt, indem sie daran bindet. Außerdem nahm das Team den Wirkstoff RITA unter die Lupe, der an p53 andockt und dessen Interaktion mit Mdm2 hemmt.

Sowohl Nutlin als auch RITA verhindern die Vermehrung von Tumorzellen. Geschieht dies, indem p53 seine Wirkung zurückgewinnt? Um das herauszufinden, nutzten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler das molekulare System CRISPR/Cas9, mit dem sie Mutationen in das p53-Gen einfügten, wodurch dieses seine krebsunterdrückende Aktivität verliert. Das Ergebnis: Während RITA die Vermehrung von Krebszellen auch ohne p53 verhindert, ist Nutlin dazu nicht in der Lage.

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Die Autorengruppe vermutet aufgrund weiterer Resultate, dass RITA der Tumorbildung entgegenwirkt, indem es das Erbmaterial DNA schädigt; die betroffenen Krebszellen schalten daraufhin ein Selbstmordprogramm an und sterben ab. Nutlin hingegen führt dazu, dass p53 die Zellteilung unterdrückt. „Unsere Arbeit zeigt, wie die neue Methode der Genomeditierung mittels CRISPR/Cas9 eingesetzt werden kann, um Wirkmechanismen von Pharmaka aufzuklären“, erklärt Mitverfasser Thorsten Stiewe. „Derartige Untersuchungen tragen nicht nur dazu bei, unnötige klinische Studien zu vermeiden, sondern auch die geeignetste Behandlung für jede Patientin und jeden Patienten auszuwählen.“

Stiewe leitet das Institut für Molekulare Onkologie am Zentrum für Tumor- und Immunbiologie der Philipps-Universität. Er gehört der Klinischen Forschergruppe 210 „Genetik der Wirkstoffresistenz bei Krebs“ und weiteren Verbünden der Deutschen Forschungsgemeinschaft an. Im Jahr 2014 nahm er den Hessischen Tierschutz-Forschungspreis entgegen. Michael Wanzel ist Wissenschaftler in Stiewes Arbeitsgruppe.

Die aktuelle Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der Deutschen Krebshilfe, der Deutschen José Carreras Leukämie Stiftung und der von-Behring-Röntgen-Stiftung, vom European Research Council, dem Land Hessen (Universities of Giessen and Marburg Lung Center) sowie durch das Rhön-Klinikum finanziell unterstützt.

Originalpublikation:
Michael Wanzel & al.: CRISPR/Cas9-based target validation for p53-reactivating model compounds, Nature Chemical Biology 2015, DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.1965.

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Thorsten Stiewe,
Institut für Molekulare Onkologie
E-Mail: thorsten.stiewe@staff.uni-marburg.deDr. Michael Wanzel
E-Mail: wanzel@imt.uni-marburg.de
Homepage AG Stiewe: www.imt.uni-marburg.de/stiewe

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